wtorek, 31 grudnia 2013

Dlaczego alkohol robi dobrze w SM, czyli o co naprawdę chodzi w tej chorobie

W pewnym badaniu przeprowadzonym w 1983 roku naukowcy sprawdzili skład moczu pół tysiąca chorych na stwardnienie rozsiane i kilkudziesięciu zdrowych osób. Chodziło im o wytypowanie metabolitów typowych dla tej choroby mogących wskazać nietypowo przebiegające szlaki metaboliczne w organizmach chorych. Tylko jeden metabolit był solidarnie wydalany przez wszystkie osoby z SM w ilości dwukrotnie wyższej niż zdrowi. Był to kwas 2-hydroxy-2-metylo-3-butenowy. Nie wdając się w szczegóły, nadwyżka tego metabolitu świadczy o powiększonym stosunku NADPH do NADP (fosforan dinukleotydu nikotynamidoadeninowego). Jest to w zasadzie ten sam enzym tylko w dwóch wersjach (zredukowanej i utlenionej) biorący udział w szlaku pentozofosforanowym. Enzym ten bierze udział również w utlenianiu alkoholu etylowego wykorzystując zapasy glikogenu zgromadzone w wątrobie z nadwyżek węglowodanów wskutek działania insuliny. Ilość NADPH (zredukowana forma) zależy wprost od zasobów glikogenu w wątrobie. Im więcej energii zgromadzonej w wątrobie w postaci glikogenu przez insulinę wskutek przerobu węglowodanów, tym wyższy poziom NAPH i tym samym wyższa proporcja NADPH do NADP typowa dla SM. Oznacza to, że w organizmach chorych równowaga insulina-glukagon czyli magazynowanie energii - uwalnianie energii jest z jakichś przyczyn przechylone w kierunku magazynowania. Wypicie większej ilości alkoholu (musi długo utrzymywać się w organizmie) powoduje spadek poziomu NADPH i glikogenu w wątrobie, który zużywany jest do utleniania alkoholu. Proporcja NADPH/NADP wraca do prawidłowego poziomu aż do momentu, kiedy insulina ponownie wytworzy z pokarmu zasoby glikogenu. Tak zwany kac kojarzy mi się z najlepszym samopoczuciem w ciągu miesiąca. Podobny efekt uzyskać można głodówką lub dietami niskokalorycznymi, czego nie polecam, bo od tego można umrzeć ;-). Ograniczenie spożycia węglowodanów do minimum ma jednak sens. Przy okazji po spożyciu alkoholu dochodzi do przesunięcia równowagi pirogronian-mleczan na korzyść mleczanu. Pirogronian jest substratem w cyklu Krebsa (mitochondrialny cykl wytwarzający energię), co jak myślę musi powodować zwolnienie tego procesu i mniejsze zapotrzebowanie komórek na tlen (co jest wg mnie korzystne w SM). Dochodzi też do wzrostu poziomu kwasu moczowego we krwi (chorzy na SM mają jego stężenie obniżone).
Pomimo korzyści z jednorazowego wypicia większej ilości alkoholu nie proponuję częstego próbowania tej metody. Już na drugi-trzeci dzień nasilą się bardzo niekorzystne procesy w SM, prowadzące prosto na wózek inwalidzki (choćby spadek wytwarzania tlenku azotu przez śródbłonek i zwiększenie niedotlenienia mózgu).
Innym niż alkohol i głodówka metodą poprawienia stanu w SM jest przyjęcie leków przyspieszających uwalnianie glikogenu i energii. O tych i innych lekach napiszę wkrótce.
Od czasu, gdy zainteresowałem się procesami przebiegającymi w SM, nie mogę wyjść z podziwu, jak złożonym mechanizmem jest organizm ludzki. Pamiętajcie, że każdy impuls ma odbicie praktycznie we wszystkich mechanizmach przebiegających w Waszym ciele. Trzepot skrzydeł motyla w Amazonii powoduje trzęsienie ziemi w Iranie.

poniedziałek, 30 grudnia 2013

Biotyna, myszy i demielinizacja

Znalazłem dzisiaj opis badania, który wydaje się potwierdzać trafność podjętego przeze mnie tropu o hipotetycznym związku przemian kwasu palmitynowego i SM. W 2012 roku przeprowadzono badanie na myszach, które skrzyżowano tak, aby wyłączeniu uległ gen kodujący biotynoidazę (enzym przetwarzający biotynę w organizmie). Wskutek tego myszy były całkowicie pozbawione oddziaływania biotyny.  Efektem była demielinizacja neuronów, degeneracja aksonów (wypustki neuronów), powiększenie komór bocznych mózgu i spłaszczenie ciała modzelowatego w mózgu (graniczy z szyszynką) i ogólne dużo słabszy rozwój fizyczny w porównaniu ze zdrowymi myszami. Prawie wszystkie niekorzystne zmiany uległy zanikowi po kuracji biotyną. Link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22579707 .
Trzeba oczywiście pamiętać, że badanie oraz leczenie prowadzono na młodych myszach będących w stadium wzrostu. W dorosłych organizmach może to nie mieć aż takiego znaczenia. Poza tym knock-out genu biotynoidazy jest dosyć rzadki. Pomiędzy stanem pełnej dostawy biotyny do organizmu i kompletnym jej braku jest jeszcze dużo przestrzeni dla stanów pośrednich - niedoborów. Biotyny raczej nie da się przedawkować więc ryzyko żadne. Sam zacząłem stosować duże dawki biotyny - 5 mg dziennie. O wynikach napiszę. Dla jasności - nie sądzę, że brak biotyny jest przyczyną SM. Być może jednak pogarsza on przebieg choroby, albo jest jednym z klocków naszej układanki. Gdybyście urodzili się z knock-outem genu przetwarzającego biotynę, nie moglibyście przeczytać tego postu, ani posłuchać treści czytanej przez inną osobę. Bylibyście ślepi i głusi.

multiplexsclerosis@wp.pl

Powyżej mój adres mailowy. Sądziłem, że jak ja go widzę w górnym prawym rogu bloga, to czytelnicy również. Widać, aż tak pojętny nie jestem :-).

niedziela, 29 grudnia 2013

Kwas palmitynowy, dekstran, stwardnienie rozsiane i chińczycy

Poprzedni post wskazywał jako jeden z potencjalnych mechanizmów w SM ścieżkę przemian kwasu palmitynowego. Brak biotyny lub niedostateczna wydajność acetylo-CoA-karboksylazy (ACC) powodować może zwiększenie przemian energetycznych w komórce kosztem przemian kwasów tłuszczowych (szlak malonylo-CoA). Prawdopodobnym efektem jest nadmierne pobudzenie cyklu Krebsa w mitochondriach komórkowych i zwiększone zapotrzebowanie komórki na tlen oraz nieprawidłowości w przemianach kwasów tłuszczowych. Mechanizmem ograniczającym skutki niedotlenienia jest enzym PPAR-Gamma (PGC-1a) działający poprzez białka rozprzęgające. Wiadomo z badań, że mechanizm ten jest u chorych na stwardnienie rozsiane niewydajny.
Mamy więc w organizmie chorego hipotetyczną sytuację, w której rośnie zapotrzebowanie na tlen przy jednoczesnym braku mechanizmu ochrony przed niedotlenieniem. Dochodzi do tego zwężenie naczyń krwionośnych w mózgu wskutek nadwyżki wydzielania endoteliny (znane z badań) przez śródbłonek (przyczyna nieznana). 
W poprzednim wpisie bloga wspomniałem o badaniu na szczurach karmionych węglowodanami i kwasem palmitynowym (80% + 20%). Wskutek takiej diety wykazywały one niewłaściwe wydzielanie insuliny oraz zaburzenia w sygnalizacji innego hormonu - leptyny. W innym badaniu wykazano u chorych na SM nadmiernie wysoki szczyt zawartości glukozy we krwi w czasie 20 minut po posiłku, a po kolejnych 20 minutach równie gwałtowny spadek glukozy poniżej poziomu wyjściowego (w porównaniu z grupą kontrolną). Wskazuje to na prawdopodobny nieprawidłowy przebieg procesu wydzielania insuliny i glukagonu w SM po posiłku (podobne efekty wykazano po lekkim treningu fizycznym).
Kolejne badanie wykazało w organizmach osób z SM nadmiernie wysoki poziom prozapalnego białka - lipokaliny-2 odpowiadającej za patologiczną aktywację astrocytów w mózgu i pobudzenie ścieżki kinazy ROCK (nadaktywność ROCK jest typowa dla SM). Do tej sprawy wrócę jeszcze w kolejnych postach.
W innym badaniu pokazano prawdopodobne antidotum na opisane wyżej problemy. Badano wpływ diety opartej na dzikim ryżu (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23434909)  na insulino-oporność u szczurów (lekka insulino-oporność jest typowa też dla SM). Dziki ryż jest stosowany w medycynie chińskiej w leczeniu cukrzycy typu 2. Kilka grup szczurów karmiono wysokotłuszczowymi i wysokowęglowodanowymi dietami, po których doszło do wzrostu triglicerydów, cholesterolu, lipokaliny-2. Grupa z dietą opartą na dzikim ryżu, pomimo dostaw dużych ilości tłuszczów wykazała dużo niższy poziom triglicerydów, cholesterolu, lipokaliny-2. Ponadto wzrosła czułość receptorów PPAR-Gamma i PPAR-Alfa (tym samym ochrona tkanek przed niedotlenieniem) i spadła ekspresja leptyny (leptyna powoduje, że nie odczuwacie głodu).
Zastanawiałem się, co może powodować te nadzwyczajne właściwości dzikiego ryżu (Zizania aquatica). Wytypowałem wpływ barwnika - amylozy. Amyloza jest barwnikiem typowym dla tej rośliny. Jest polisacharydem korzystnie wpływającym na naczynia krwionośne, podobnie jak stosowany w medycynie dekstran (polisacharyd uzyskany ze śluzu bakterii). Czytelnicy, którzy podobnie jak ja przeszli zabieg CCSVI mieli prawdopodobnie podaną kroplówkę z dekstranem po zabiegu. Wskazałem dekstran jako potencjalną przyczynę nagłej poprawy objawów SM po zabiegu i być może się nie pomyliłem.
Proponuję włączyć dziki ryż do codziennego  menu. Najlepiej w formie risotto - podczas klasycznego gotowania w wodzie dochodzi do utraty potencjalnie drogocennego barwnika. Smacznego!

czwartek, 26 grudnia 2013

Napalm i stwardnienie rozsiane

Nie wiem jakie jajka lubicie jeść, ale ja każde - pod warunkiem, że ma płynne żółtko i całkowicie ścięte białko. Nie wiem czy macie tak jak ja uczulenie na płyn do mycia naczyń i niektóre kosmetyki. Być może tak jak ja macie trochę problemów dermatologicznych. Prawdopodobnie zjedzenie posiłku powoduje w Was całkowitą obniżkę energii i nadmierną senność przez pewien czas.
Sądzę, że istnieje pewien nieprawidłowo przebiegający proces w naszych organizmach powodujący wszystkie te właściwości. Prawdopodobnie ma też istotny związek z odbudową mieliny.
Kwas palmitynowy jest głównym składnikiem oleju palmowego. Występuje też w mleku, mięsie, wędlinach i serach. W końcu drugiej wojny światowej posłużył do stworzenia groźnej broni - napalmu.
W organizmie kwas palmitynowy jest prekursorem występujących w nim kwasów tłuszczowych. Jest głównym składnikiem mleka ludzkiego. Od kilkudziesięciu lat kwas palmitynowy i jego pochodne wykorzystywany jest jako dodatek do kosmetyków i środków myjących oraz jest masowo dodawany do przetworzonej żywności. Poza tym, głównym źródłem produkcji kwasu palmitynowego w organizmie jest nadwyżka węglowodanów.
Z jednej strony można więc stwierdzić, że pełni on bardzo istotną dla procesów życiowych rolę w naszych organizmach, z drugiej występuje w nich w nadmiarze. Szczury karmione przez dłuższy czas mieszanką 80% węglowodanów i 20% kwasu palmitynowego wykazały nieprawidłowe wydzielanie insuliny (zmiana w centralnym ośrodku nerwowym) oraz zaburzenia sygnałów wydzielania leptyny/insuliny (główne hormony sterujące przyjmowaniem pokarmów).
Kwas palmitynowy  wpływa też na hamowanie aktywności bardzo ważnego enzymu - acetylo-CoA -karboksylazy (ACC), który bierze aktywny udział w przemianie acetylo-CoA (ACA) na malonylo-CoA (MCA). MCA jest kluczowym enzymem sterującym stanem energetycznym pojedynczej komórki (pracą mitochondriów). Acetylo-CoA bierze udział w wewnątrzkomórkowym cyklu Krebsa - cyklu wytwarzającym energię niezbędną do życia komórki. Jest również surowcem do wytwarzania neuroprzekaźnika - acetylocholiny - będącej jedynym neuroprzekaźnikiem układu przywspółczulnego (być może pamiętacie, że defekt układu przywspółczulnego jest wprost powiązany z niesprawnością w SM).
Wracając do karboksylazy (ACC) - jest to enzym zależny od obecności biotyny w organizmie. Biotyna jest to witamina B7. Duże jej ilości obecne są w żółtku jaja (płynnym). W tym samym jajku występuje innym aminokwas zobojętniający działanie biotyny - awidyna. Na szczęście występuje w białku jaja i podczas ścinania podlega denaturacji i dezaktywacji (czyli powinniśmy jeść jajka z płynnym żółtkiem i ściętym białkiem). Aktywność ACC jest zależna od obecności insuliny i glutaminianu, a przeciwstawnie od noradrenaliny i glukagonu. Efektem jest regulacja energetycznej aktywności komórkowej zależnie od stanu odżywienia organizmu. Gdy ACC jest aktywny - następuje produkcja MCA powodująca powstawanie kwasów tłuszczowych; gdy ACC jest niektywne - następuje produkcja energii przez mitochondria w cyklu Krebsa (zużywająca duże ilości tlenu).
Niedobór biotyny jest dosyć rzadki (u zdrowych ludzi jest syntetyzowana w jelitach), ale czasem występuje. Niedobór biotyny powoduje u dorosłych brak koordynacji, stany zapalne skóry, przedwczesne łysienie i siwienie włosów, zaburzenia czynności układu odpornościowego i kilka innych dolegliwości.
Badanie greckich naukowców (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10577274) sprawdzających poziom biotyny u osób chorych na różne choroby neurologiczne wykazał znacząco obniżony poziom w jednej grupie - u osób chorych na stwardnienie rozsiane.
Wnioski dla przebiegu stwardnienia rozsianego omówię w niedalekiej przyszłości. Dzisiaj podam powód, dla którego powinniście mnie dalej czytać. Opis badania znalazłem dopiero po napisaniu posta. Kolejny raz mój przydługi nos mnie nie zawiódł ;).

środa, 25 grudnia 2013

Nie czekajcie na trzęsienie ziemi!

Zapytany, czy wierzy w Boga, znany fizyk (Einstein?) odparł: "Hipoteza o istnieniu Boga nie jest mi do niczego potrzebna". Chodziło mu zapewne o to, że zależności we Wszechświecie można doskonale opisać bez wstawiania do fizycznego modelu osoby Boga. 
Moja przyjaciółka, która złapała SM jakieś dwa lata temu zapytała mnie kiedyś, dlaczego odrzucam jako istotny wpływ układu immunologicznego na stwardnienie rozsiane. Problem w tym, że z zasady ja nie odrzucam niczego, tak jak z kolei niczego nie przyjmuję jako z góry przesądzonego założenia ("SM jest chorobą autoimmunologiczną"). Procesy zachodzące w organizmie chorego na SM dają się dość dobrze opisać i logicznie połączyć z innymi procesami bez angażowania w to układu odpornościowego. Hipoteza o awarii układu odpornościowego w organizmach chorych  jako sprawcy choroby jest dosyć trudna do wytłumaczenia w świetle przeprowadzonych setek badań nad SM. We wnioskach badaczy widać czasem rozpaczliwą próbę konstruowania hipotetycznego związku pomiędzy wynikami badań, a SM. Na szczęście, jak widzę, dotyczy to zdecydowanej mniejszości badaczy i jest coraz rzadsze.
Hipoteza o autoimmunologicznym rodowodzie stwardnienia rozsianego powstała jakieś 70 lat temu. Były to czasy kiedy do użytku weszły antybiotyki, a aparat rentgenowski wydawał się szczytem możliwych do osiągnięcia postępów w medycynie. Od tego czasu nastąpił niesamowicie szybki postęp badań medycznych, który przyspieszył wraz z rozwojem Internetu i łatwością dostępu do informacji. Zasoby wiedzy z dziedziny medycyny wzrosły niepomiernie. Neurologia została niestety tam gdzie była i nie zdołała przez dziesiątki lat znaleźć remedium na jakiekolwiek poważne schorzenie neurologiczne (choroba Parkinsona, Alzheimera, SM, Stwardnienie zanikowe boczne, i inne). Warto zadać pytanie dlaczego? Może to wina przyjmowanych z góry błędnych założeń o pochodzeniu tych chorób. Być może Król jest nagi i nikt nie jest w stanie tego dostrzec, mimo, że patrzy na problem nieustannie.
W celu zobrazowania powyższej wypowiedzi posłużę się przykładem z ortopedii. Na świecie przeprowadzane są miliony operacji związanych z uszkodzonymi więzadłami kolanowymi. Miliony lekarzy przez lata przyglądały się uszkodzonym stawom kolanowym i naprawiały je zgodnie z przyjętymi kanonami opartymi o podręczniki anatomii. Dopiero kilka lat temu lekarz z Polski (opiekuje się biegaczką narciarską Justyną Kowalczyk) dostrzegł, że miliony tych operacji wykonywano niepoprawnie. Więzadła w stanie kolanowym są zbudowane inaczej niż powszechnie sądzono na podstawie podręczników. Miliony lekarzy patrzyło i nikt nie dostrzegał błędu w sztuce lekarskiej. Wszyscy z góry przyjmowali błędne założenie i postępowali zgodnie z nim. Trafił się na szczęście człowiek, który odrzucając założenia przyjrzał się jak rzeczywiście zbudowany jest staw kolanowy.
Po przejrzeniu i przemyśleniu setek badań nad SM mogę powiedzieć tylko jedno - teza o uszkodzonym układzie autoimmunologicznym nie pasuje do tej choroby. Trudne jest wplątanie tego założenia w model SM. Bardziej prawdopodobne jest, że zmiany w układzie odpornościowym są tylko wynikiem choroby, nie jej przyczyną. Do tego, jak sądzę, nie bardzo ważnym czynnikiem. Walka z SM poprzez próby wpływu na układ immunologiczny przypomina walkę Don Kichota z wiatrakami.
W niedługim czasie spróbuję na nowo opisać model SM. Widać jednak wyraźnie, że stwardnienie rozsiane jest chorobą, w której dochodzi do obniżenia sprawności mechanizmów ochrony organizmu (innych niż immunologiczne) i raczej trudno spodziewać się znalezienia jednego procesu sprawczego charakterystycznego tylko dla SM. Posłużę się tutaj problemem masowego wymierania pszczół na świecie. Setki badaczy stwierdzają, że pszczoły giną z najróżniejszych powodów. Nie da się wskazać jednej przyczyny. Pszczoły z niewiadomego powodu utraciły odporność na szkodliwe czynniki środowiskowe (dzisiaj jest już prawie pewne, że z powodu nikotyno-amidów stosowanych do spryskiwania nasion) i chorują generalnie na wszystko. Jedynym sposobem zmiany sytuacji pszczół jest zwiększenie potencjału obronnego lub wyeliminowanie czynnika sprawczego obniżonej odporności.
Podobnie jest ze stwardnieniem rozsianym. Statystyka podziału zachorowań między płciami pokazuje (wzrost zachorowań kobiet w stosunku do mężczyzn z 2,5:1 na 6:1), że około 50% osób obecnie chorych na stwardnienie rozsiane nigdy by na tę chorobę nie zachorowało i wiedzę o niej czerpałoby tylko z książek. Nie zachorowałoby, gdyby nie pojawiły się jakieś czynniki powodujące rozwój SM. Wiele wskazuje, że obniżeniu uległa możliwość buforowania wpływu niekorzystnych czynników na organizmy chorych. Wiele osób z rodzin objętych chorobami "autoimmunolgicznymi" jest dosyć bliskie zachorowania, ale istnieją w ich organizmach procesy ochronne, które buforują niekorzystny wpływ tych czynników. Sam we własnej rodzinie (wszyscy zdrowi) dostrzegam podobieństwo funkcjonowania organizmów moich krewnych do mojego. Poziom ochrony ich organizmów jest wyższy od mojego.
Zastanawiam się, ile osób czytających mojego bloga (obecnie kilka tysięcy wejść na miesiąc) próbuje coś na tej podstawie zrobić z własnym organizmem. Ja widzę już, że nigdy nie dojdzie do wynalezienia jednej tabletki leczącej z SM. Musiałaby istnieć tylko jedna, możliwa do usunięcia przyczyna. SM jest raczej chorobą układową, tzn. wiele różnych mechanizmów składa się na efekt w postaci schorzenia. Tę chorobę trzeba leczyć odcinkami na różnych frontach. Zastanawiam się, ilu z Was zaciemnia okna w sypialni, przyjmuje wieczorem melatoninę czy zachowuje aktywność fizyczną. Ilu z Was sprawdziło zawartość fluoru w swojej wodzie kranowej (pozdrawiam Malbork i okolice!) i ile zrezygnowało z picia herbaty "zalewanej" czy pasty do zębów z fluorem. Małymi krokami naprzód marsz! - to jest jedyny możliwy sposób radzenia sobie z SM.
Rzadko piszę o sobie i swoim stanie - dzisiaj trochę na ten temat. Trzy lata temu byłem w złej formie. Zastanawiałem się, czy pora przerobić auto na samochód dla inwalidów. Nie byłem w stanie dojechać z Gdyni do Gdańska (20 km) z powodu niesprawności prawej stopy i niemożności sprawnego operowania pedałem gazu i hamulca. Nie byłem w stanie przejść dłuższego dystansu bez utykania. Poziom mojej energii był bliski dna. Dzisiaj, po doborze odpowiednich leków i zmianie sposobu życia czuję się w zasadzie wolny od SM. Chodzę normalnie, o pedale gazu zapomniałem i do 1000 km jestem w stanie przejechać samodzielnie. Pracuję bardzo dużo, kipię energią. Trzy razy w tygodniu ćwiczę na siłowni - z ciężarami sporo większymi niż moi młodsi o połowę zdrowi koledzy. Prawdopodobnie ilość ognisk w moim mózgu wzrosła znacząco (nikt ich nie jest już w stanie policzyć od kilku lat).
Piszę to wszystko, żebyście uwierzyli, że można zwalczyć SM. Można i trzeba przestać się bać nieznanej przyszłości. Może być lepiej i tylko od Was zależy, czy wykonacie tych kilka małych kroków. Nie czekajcie na trzęsienie ziemi - nikt za Was nie wstanie z tej kanapy.
Na koniec kilka słów o wpływie psychiki na rozwój chorób. Badanie wykazało, że szczur wrzucony do beczki z wodą tonie po ok.25 minutach. Ten sam szczur, któremu poda się po 20 minutach deseczkę, po której wyjdzie, i po jakimś czasie zostanie wrzucony do beczki ponownie - pływa ponad 20 godzin.
W innym badaniu grupie szczurów podawano truciznę, po której umierały. Drugiej grupie podawano też antidotum z wodą o smaku wanilii. Szczury zwalczały chorobę. Po jakimś czasie szczurom podano truciznę i tylko wodę o smaku wanilii. Wszystkie zwalczyły chorobę. Psychoneuroimmunologia jest nową dziedziną medycyny zajmującą się wpływem psychiki na procesy fizyczne zachodzące w organizmie ludzkim. Zajmiemy się tym w przyszłym roku. Z okazji Świąt Bożego Narodzenia i Nowego roku życzę Wam wszystkim, abyście przestali się bać i żebyście sami spróbowali poprawić swój stan.
Na górze strony jest też nowy adres e-mail. Poprzedni nie funkcjonował przez półtora roku - przepraszam za ewentualny brak odpowiedzi na listy. Obiecuję odpisać na wszystkie.
Pamiętajcie - małymi krokami naprzód marsz!


środa, 18 grudnia 2013

Kwas moczowy w SM, czyli dlaczego należy pić tylko piwo

Przyszła pora na kolejną zagadkę stwardnienie rozsianego. Jakieś dwa lata temu zauważyłem, że po kilkugodzinnym okresie odwodnienia ustępują mi prawie wszystkie objawy choroby. W takiej sytuacji dochodzi do wzrostu poziomu kwasu moczowego we krwi. Wiadomo z szeregu badań, że chorzy na SM mają znacząco niższy poziom kwasu moczowego w osoczu krwi w stosunku do osób zdrowych. Wikipedia powołując się na takie badania podaje następujące wielkości: u osób chorych w stanie rzutów choroby - 160 mmol/l, osoby z SM w stanie remisji choroby - 230 mmol/l, grupa kontrolna (zdrowi) - 290 mmol/l. Istnieją badania na małych grupach pokazujące niski poziom kwasu moczowego u osób w okresie rzutu choroby, a w grupach z remisją SM oraz zdrowych poziom wypada prawie równo. Te drugie wyniki świadczą być może o tym, że podświadomie osoby chore dążą do podniesienia poziomu kwasu moczowego w organizmie. Co ciekawe nie stwierdzono żadnej zależności pomiędzy obniżeniem kwasu moczowego i tworzenie się nowych ognisk demielinizacji, co świadczy o braku związku zaostrzenia objawów SM (rzutów) z powstawaniem tych ognisk.
Okazuje się, że obniżenie zawartości kwasu moczowego we krwi jest typowe dla większości chorób neurologicznych (choroba Parkinsona, Stwardnienie Zanikowe Boczne, i inne). Można stąd wysnuć wniosek, że fakt niskiego poziomu kwasu moczowego nie jest wprost powiązany z SM, czyli nie bierze bezpośredniego udziału w przebiegu szlaków metabolicznych typowych wyłącznie dla tej choroby (zaczynam mieć wątpliwości, czy takie w ogóle istnieją). Kwas moczowy pełni raczej rolę ochronną (neuro-protekcyjną) dla organizmu, podobnie jak melatonina. Jednoczesne obniżki obu tych substancji są charakterystyczne dla momentów zaostrzenia choroby w SM. 
Przyczynami niskiego stężenia kwasu moczowego mogą być:
- nadmiar estrogenów
- niskie spożycie cynku
- niskie spożycie cynku połączone z przyjmowaniem środków antykoncepcyjnych
- niedobór żelaza
- niedobór molibdenu
- nadmiar miedzi (zwłaszcza w połączeniu z przyjmowaniem środków antykoncepcyjnych)
- niedobór kofaktora molibdenu (rzadka choroba)
- nieprawidłowości w działaniu oksydazy ksantynowej
- nadczynność przysadki (pragnienie i bardzo częste wydalanie moczu)
Kwestia deficytu  melatoniny, kwasu moczowego i chroniących przed niedotlenieniem białek rozprzęgających u chorych na stwardnienie rozsiane może świadczyć o tym, że stwardnienie rozsiane nie ma żadnego specyficznego mechanizmu powodującego rozwój choroby, a jedyne co dolega chorym, to brak normalnej dla zdrowych organizmów ochrony.
Piwo, mięso, owoce morza, szparagi i jeszcze kilka innych rzeczy znacząco podnosi poziom kwasu moczowego. Nie proponuję zbytnio się odwadniać, bo grozić Wam będzie inna chorobą - dna moczanowa. Jeżeli już ktoś się zdecyduje - koniecznie trzeba prowadzić częste  badania krwi pod kątem stężenia kwasu moczowego i ustalenia właściwej dawki napojów. Piwo jawi się tu jak eliksir zdrowia - jedyny płyn podnoszący kwas moczowy i dostarczający wody. Na zdrowie!

wtorek, 17 grudnia 2013

Białka rozprzęgające, mitochondria, niedotlenienie i SM

Kolejne kluczowe dla stwardnienia rozsianego badanie przeprowadziła niedawno (rok temu) grupa holenderskich badaczy. Zbadano pośmiertnie 15 osób z SM oraz 9 osób "zdrowych" zmarłych dobranych płcią, wiekiem oraz okresem jaki upłynął od śmierci pod kątem oceny ewentualnej dysfunkcji mitochondriów i wpływu tego stanu na ubytek neuronów. 
Mitochondria są wewnątrzkomórkowymi centrami energetycznymi, wytwarzającymi z pobranego tlenu "paliwo" dla organizmu - ATP (adenozynotrójfosforan) w cyklu Krebsa. Przy okazji powstaje też w tym cyklu pewna ilość reaktywnych form tlenu (wolnych rodników tlenowych). Jeżeli jakaś komórka żyje w waszym organizmie oznacza to jedno - zachodzi w niej cykl Krebsa. Jeżeli cykl ten zostanie wstrzymany - komórka umiera. Dla prawidłowego przebiegu cykl Krebsa potrzebuje właściwego utlenowania zapewnianego przez utlenowaną krew. W przypadku braku dostatecznej dostawy tlenu uaktywniają się tzw. białka rozprzęgające (UCP), pełniące dla niedotlenionej tkanki rolę bufora pozwalającego w pewnym stopniu przetrwać okres niedotlenienia (następuje tzw. rozprzęganie mitochondriów) i zminimalizować straty. Aktywność białek UCP zależy od innego enzymu - PGC-1 alfa (pełna angielska nazwa dla ciekawych: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-Alpha, inny skrót PPAR-Gamma). PGC-1a określany jest mianem "master regulator" ze względu na kierowanie najważniejszymi procesami energetycznymi w komórce (oraz wieloma innymi).
Wracając do badania, naukowcy porównywali próbki mózgu z tzw. zakrętu obręczy i kory czołowej. Stwierdzono dużo niższy poziom PGC-1a u zmarłych z SM w porównaniu z grupą kontrolną. Towarzyszył temu niższy poziom enzymów fosforylujacji oksydacyjnej, niższy poziom przeciwutleniaczy wewnątrzkomórkowych (neutralizują wolne rodniki) oraz co szczególnie ciekawe - bardzo niski poziom białek rozprzęgających UCP 4 i 5 (te rodzaje występują w neuronach). Stwierdzono znaczne ubytki neuronów w obu badanych obszarach, tym większe, im mniejszy był poziom PGC-1a.
Tłumacząc wynik badania na zrozumiały język - mózgi osób z SM były pozbawione znacznej części ochrony przed niedotlenieniem (UCP) oraz produkcją nadmiaru wolnych rodników tlenowych. Oba te procesy są ściśle powiązane - w trakcie niedotlenienia i późniejszej reperfuzji (ponownego ukrwienia) dochodzi do produkcji bardzo dużej ilości wolnych rodników. Skutkowało to utratą znacznej części neuronów.
Ciekawa jest analiza czynników, które wpływają na wzrost ekspresji PGC-1a (i tym samym wzrost ochrony przed niedotlenieniem). Między innymi jest to wystawienie organizmu na wpływ zimna oraz kwas mlekowy wydzielany przez mięśnie w trakcie intensywnych ćwiczeń fizycznych. Zdaje się to wyjaśniać korzystny wpływ na SM krioterapii i niekorzystny wysokiej temperatury otoczenia. W przypadku nagłego wzrostu temperatury otoczenia krew w krótkim czasie napływa do naczyń skórnych kosztem głebszych naczyń. Rośnie także zapotrzebowanie na tlen przez mózg. Niedotlenienie rośnie więc skokowo.
Być może wyjaśnia to wpływ stresu na stwardnienie rozsiane. Aktywacja układu współczulnego skutkująca zwężeniem naczyń krwionośnych, wzrost zużycia tlenu w mózgu (pęd myśli), wzrost temperatury mózgu (szybszy napływ krwi) - wszystko powodujące lokalne niedotlenienie i jednoczesny brak ochrony. Ważny wydaje się tu czas oddziaływania stresu - im krótszy, tym mniejsze straty.

niedziela, 15 grudnia 2013

Kalpaina, siatkówka oka,melatonina, sód w mózgu oraz SM

Wiadomo z wielu badań, że obniżenie grubości siatkówki oka u osób chorych na stwardnienie rozsiane jest skorelowane z obniżeniem sprawności i pogorszeniem objawów choroby. Z innych badań wiadomo, że stopień niepełnosprawności u osób chorych jest również ściśle powiązany z ilością patologicznie osadzonego sodu w mózgu (im więcej sodu tym większa niesprawność). 
Co może łączyć te dwie sprawy? Okazuje się, że jest substancja pasująca do tej układanki. Jest nią kalpaina - enzym odpowiadający za rozkład białek (mięśniowych i innych). W kilku badaniach stwierdzono obecność kalpainy oraz znaczny napływ jonów wapnia do komórek w zdegenerowanej siatkówce oka zwierząt z uprzednio wywołanym odpowiednikiem SM. Ilość kalpainy wzrasta lokalnie w miejscach niedokrwienia (niedotlenienia) i wywołanego tym napływu jonów wapniowych do komórek. Kalpaina powoduje napływ jonów sodowych do komórki rozregulowując działanie kanałów sodowych w błonach komórkowych. Kalpaina podnosi aktywność akwaporyny 4 - enzymu otwierającgo kanały wodne w błonach komórkowych. Działanie kalpain (ponad 10 rodzajów) jest jeszcze słabo poznane, ale podejrzewa się te substancje o wpływ na wiele chorób (choroba Alzheimera, cukrzyca, nowotwory). Istnieją badania wskazujące na kalpainę wytwarzaną przez pobudzone komórki gleju oraz astrocyty jako przyczynę demielinizacji neuronów. 
Jak każdy enzym o określonym działaniu kalpaina ma w organizmie antagonistę - kalpastatynę. Wzrost ilości kalpastatyny powoduje obniżenie działania kalpainy. Kalpastatyna jest więc naturalnym endogennym inhibitorem kalpainy. Farmacja stworzyła już syntetyczne inhibitory kalpainy, ale dostępne są one wyłącznie do prowadzenia badań naukowych.
Na aktywność systemu kalpaina-kalpastatyna regulujący wpływ mają hormony nadnerczy: noradrenalina i adrenalina (katecholaminy). Hormony te obniżają aktywność kalpainy i podnoszą poziom kalpastatyny. Wydają się więc doskonałym lekiem na SM (pod warunkiem poprawności mojej hipotezy). Nie usuwają przyczyny, ale zmniejszają skutki choroby. Tak się składa, że istnieje na rynku lek - pseudoefedryna - dostępny w aptekach bez recepty, będący syntetycznym analogiem noradrenaliny. Sudafed jest lekiem, który przyjmuję do około pół roku (1 tabletka rano). Na mnie działa bardzo dobrze.
Podobnie jak katecholaminy działa melatonina. Hamuje aktywację kalpainy (oraz kaspazy-3) oraz ogranicza zużycie kalpastatyny. Jak myślę, jest to dobre wytłumaczenie obecności znacznych ilości melatoniny w oku.
Kwas antranilowy, będący jednym z końcowych produktów przemiany tryptofanu w szlaku kinureninowym, wzbudza działanie kalpainy Lp82 (obecna w komórkach soczewki oka).
Wszystko powyżej układa się w dosyć logiczną całość. Tryptofan, melatonina, noradrenalina, kalpaina. SM?

sobota, 14 grudnia 2013

Czy oczy mogą kłamać? - cz.II

Ostatni post o przemianach tryptofanu w melatoninę oraz spotkanie na meczu koszykówki mojego młodszego kolegi chorującego na pierwotnie-postępującą (autor bloga: przemowoj.blogspot.com) postać stwardnienia rozsianego skierowały mnie ponownie w kierunku aspektu okulistycznego choroby (pierwszy post: Czy oczy mogą kłamać? Styczeń 2013).
Oczy nie są typowym narządem zewnętrznym w stosunku do mózgu, jak np. wątroba. Powstały na drodze ewolucji jako wypustki mózgu (coś jak rogi ślimaka). Nerw wzrokowy z innymi nerwami wspólną ma tylko nazwę. W rzeczywistości jest to wypustka komórek nerwowych mózgu otoczona oponami mózgowymi. Można więc określić oczy jako jedyną znajdującą się na zewnętrznej powłoce ciała część mózgu. Wstęp ten jest konieczny, żeby zrozumieć ścisłe połączenie zmian w oku ze zmianami w mózgu. Zmiany w oku powinniśmy więc traktować jako zmiany w mózgu.
Z wielu badań wynika stałe pogarszanie się stanu siatkówki oka w przebiegu SM, a stopień jej zniszczenia odpowiada stanowi niesprawności (i innych objawów). Bez względu więc na to, czy siatkówka oka jest przyczyną choroby, czy też jej skutkiem, jej  stan jest kluczowy dla przebiegu SM.
Specyficzny typ (haplotyp) genu kodującego receptor melatoniny (MLNR1B) w komórkach siatkówki oka jest powiązany z typem postępująco-nawracającym SM. Najprawdopodobniej haplotyp ten powoduje mniejszą czułość receptora na melatoninę, czyli efekt analogiczny do zbyt małej ilości melatoniny w oku. Ta druga cecha jest charakterystyczna dla opisanego w tym samym poście haplotypu genu kodującego hydroksylazę tryptofanu 2 (TPH2). Ze względu na fakt, że enzym ten reguluje w dół aktywność szlaku melatoniny można przypuszczać, że haplotyp specyficzny dla postaci wtórnie-nawracającej SM charakteryzuje się nadekspresją (czyli nadmiernym działaniem obniżającym aktywność szlaku melatoniny).
Wracając do koszykówki, przyszła mi do głowy w trakcie meczu pewna hipoteza o istocie stwardnienia rozsianego. Rola melatoniny w oku jest nieistotna dla wyciągnięcia pewnych wniosków. Ponieważ jest to hormon wytwarzany w cyklu dobowym powiązanym z fazą ciemności, można uznać, że odpowiada za nocną regenerację siatkówki oka. Noc zresztą dla całego organizmu jest fazą regeneracji, trudno więc, żeby inaczej było w przypadku oczu. Słabsze oddziaływanie melatoniny na siatkówkę oka powoduje brak dostatecznej regeneracji siatkówki. W przypadku genetycznej "wady" receptora melatoniny typu B stan taki wydaje się poważniejszy niż w przypadku wady genu hydroksylazy tryptofanowej powodującej mniejszą ilość wytwarzanej melatoniny. Do wydania takiej tezy uprawnia fakt ciężkości typów SM charakterystycznych dla poszczególnych opisanych haplotypów. Mniej melatoniny w oku oznacza jednak częściową regenerację, w przeciwieństwie do niewrażliwości receptora na melatoninę. 
Można obrazowo określić, że w typie wtórnie-postępującym stwardnienia rozsianego oczy nie dosypiają, a w postaci pierowtnie-postępującej SM nigdy nie zasypiają. 
Leczenie postaci pierotnie-postępującej SM powinno więc opierać się na pobudzeniu receptora melatoniny w oku, a postaci wtórnie-postępującej na obniżeniu aktywności genu kodującego typ 2 hydroksylazy tryptofanowej.
Tymi sprawami zajmę się w kolejnych postach. Pozdrawiam Cię Przemku - trzymaj się prosto! Coś wymyślimy.

czwartek, 12 grudnia 2013

Tryptofan i SM - dwa szlaki - jedna choroba?

Po napisaniu wczorajszego posta przyszła mi do głowy myśl łącząca oba szlaki przemiany tryptofanu. Generalnie organizm jest zbudowany na zasadzie równowagi. Każdy proces przesuwający jakiś mechanizm w określonym kierunku zaburzającym tę równowagę (np. nasilający zapalenie), jednocześnie uruchamia mechanizmy skierowane w stronę przeciwną (hamującym zapalenie) i doprowadzające po pewnym czasie do powrotu do równowagi. Z dużym prawdopodobieństwem można więc przypuszczać, że podobnie jest w przypadku dwóch różnych szlaków przemian tryptofanu opisanych w poprzednich postach (szlak kinureninowy oraz szlak melatoniny). Dla zachowania homeostazy (równowagi) oba te szlaki muszą przebiegać ze stałym, proporcjonalnym natężeniem. Zakłócenia spowodowane wpływem jakichś długo działających czynników zewnętrznych lub też odmienną od normalnej ekspresją poszczególnych genów kodujących enzymy biorące udział w tych procesach metabolicznych mogą wpływać na budowanie nierównowagi obu szlaków. Prawdopodobnie, gdyby aktywne stwardnienie rozsiane zaczynało się w okresie dziecięcym, ewolucja wyeliminowałaby wadliwe geny. Niestety SM objawia się jakieś 10 lat po okresie dojrzewania, co uniemożliwiło ewolucji działanie. 
Jakie konsekwencje mają zakłócenia szlaku melatoniny (np. nieprawidłowy gen kodujący hydroksylazę tryptofanu z mniejszą niż konieczna wydajnością) dla szlaku kinureninowego? Powstawało by zbyt mało serotoniny i melatoniny, a nadwyżka tryptofanu przerabiana byłaby w kwas kinureninowy i chinolinowy (oraz antranilowy pobudzający receptory NMDA o czym nie pisałem w poście). Ten drugi proces zapewnia pewną równowagę wewnętrzną, pod warunkiem obecności witaminy B6 (neurotoksyczny kwas chinolinowy jest przerabiany częściowo w witaminę B3, a pozostała część jest równoważona przez działający neuroprotekcyjnie kwas kinureninowy).
Szlak kinureninowy zwiększa wydajność pod wpływem Interleukiny 18 wytwarzanej przez cytotoksyczne limfocyty T CD4(+). Limfocytów tych jest tym mniej, im więcej melatoniny pobudzającej grasicę do wytwarzanie limfocytów CD4 nie-cytotoksycznych. 
Widzę więc pewien związek polegający na kontroli wydajności szlaku kinureninowego przez szlak melatoninowy. Najprawdopodobniej mechanizmów wzajemnego wpływu obu procesów jest co najmniej kilka. Problemem dodatkowym w stwardnieniu rozsianym jest to, że z niewiadomych przyczyn dochodzi  u chorych do znacznie szybszego zwapnienia szyszynki w stosunku do osób zdrowych. Nawet jeśli oba procesy jako tako się kontrolują, z upływem lat i tak szlak kinureninowy zdobywa przewagę.
Nie wiem, czy zwróciliście uwagę czytając poprzedni post, że receptory melatoniny typu B (MLNBR) występują głównie w siatkówce oka. Melatonina w oku nie pochodzi z szyszynki - jest wytwarzana na miejscu (czyli w oku). Poszczególne typy receptora decydują (wg opisanych badań) o typie stwardnienia rozsianego (wtórnie postępujące i pierwotnie postępujące - to drugie znacząco gorsze). Problem w tym, że nauka nie bardzo wie czemu służy obecność melatoniny oraz jej receptorów w oku. Gdzieś tutaj leży granica dzisiejszej wiedzy. Wiadomo jednak z innych badań, że chorzy na SM mają zbyt cienką siatkówkę oka i stopień jej patologii jest wprost proporcjonalny do stopnia ciężkości choroby.
Czy szlak melatoniny można pobudzić tabletką melatoniny? Nie można. Trzeba zmusić organizm do jej wytwarzania. Moim zdaniem w pewnym stopniu mała dawka melatoniny może ograniczyć szlak kinureninowy. Muszę trochę o tym więcej poczytać.
Wszystkie dane z badań pochodzą ze strony Amerykańskiego Centrum Biotechnologii www.ncbi.nlm.nih.gov . Najlepsza rzecz jaka powstała w medycynie od czasu szczepionki Pasteura i wynalezienia antybiotyków to ten  portal. 

środa, 11 grudnia 2013

Tryptofan, serotonina i melatonina, czyli różne genetycznie formy SM

Drugim procesem zachodzącym w organizmie rozpoczynającym się od tryptofanu (czyli np. zjedzonej kanapki) jest szlak melatoniny. Tryptofan pod wpływem obecnego enzymu - hydroksylazy tryptofanowej (i następnie dekarboksylazy) zmienia się w serotoninę - ważny neuroprzekaźnik zwany hormonem szczęścia . Serotonina pod wpływem N-acetylotransferazy i ciemności przetwarzana jest w szyszynce w melatoninę. Wiele różnych badań pokazuje nieprawidłowości w zasobach serotoniny i melatoniny u osób chorych na SM. Poniżej badanie przeprowadzone na fińskich pacjentach. Jest to o tyle istotne, że Finlandia jest centrum stwardnienia rozsianego Europy Północnej. Centrum SM w Europie Południowej jest Sardynia. Obie te populacje chorych wykazują znaczne różnice w poziomach różnych hormonów i enzymów. SM jest inne na północy Europy i inne na południu. O tym jednak napiszę za czas jakiś.
Wracając do fińskiego badania - stwierdzono w nim kilka faktów, niezbicie moim zdaniem świadczących o ważnej roli szlaku melatoniny oraz siatkówki oka w patogenezie naszej choroby. Przebadano różne odmiany (czyli polimorfizmy) czterech pojedynczych genów (tzw. haplotypy) kodujących ważne dla szlaku melatoniny enzymy. Były to: hydroksylaza tryptofanu 1 i 2 (TPH1, TPH2), arylo alkiloaminę N-acetylotransferazy  (AANAT) oraz receptor melatoniny 1B (MTNR1B). Dla wyjaśnienia - TPH1 spotykana jest głównie w tkankach obwodowych, TPH2 - w neuronach serotoninergicznych mózgu, MTNR1B - w siatkówce oka (w mózgu występuje głównie typ A receptora). U pacjentów z postępującym SM stwierdzono nadreprezentację allelu T w genie kodującym TPH2 w stosunku do zdrowych (haplotyp G703T, rs4570625). Haplotyp tego genu w werji (rs4570625-rs10506645TT) łączył się z ciężką niepełnosprawnością w postaci pierwotnie postępującej SM. Inna wersja tego samego genu (rs4570625-rs10506645TC) chroniła przed niepełnosprawnością.

Gen receptora melatoniny MTNR1B u chorych występował w dwóch odmianach. Haplotyp rs10830963-rs4753426GC był typowy dla postaci wtórnie postępującej SM, zaś haplotyp  rs10830963-rs4753426GT  był typowy dla pierwotnie postępującego SM.
Oznaczenia cyfrowe są bez znaczenia - trzeba było je jakoś opisać. Widać jednak, że badając geny można określić ewentualny przebieg choroby. Można przebadać dzieci w rodzinach wysokiego ryzyka pod tym kątem. Można wyciągnąć z tego odpowiednie wnioski i pomóc genetyce. Każda z odmian genu charakteryzuje się specyficzną ekspresją - można ją do pewnego stopnia zmienić lekami.
Jedno jest dla mnie pewne - stwardnienie rozsiane w niewielkim stopniu przypomina chorobę, o której możecie przeczytać w podręcznikach neurologii.

poniedziałek, 9 grudnia 2013

Jeść czy nie jeść w SM? Rola tryptofanu i peptydu GP-1 w stwardnieniu rozsianym, a także dlaczego należy spożywać witaminę B6

Dosyć popularne jest leczenie SM różnymi dietami. Generalnie kierunki tych kuracji są skierowane w kierunku glutenu i/lub węglowodanów lub też indywidualna dieta zostaje oparta o badania alergii pokarmowej u danej osoby. To ostatnie postępowanie jest moim zdaniem jak najbardziej wskazane, chociaż nie sądzę, że SM da się wyleczyć w taki sposób. Na pewno poprawi się samopoczucie chorego. Większość chorych odczuwa problemy gastryczne powodujące stosunkowo rzadkie wizyty w toalecie. 
Jaki jest hipotetyczny związek między spożywanym pokarmem, a stwardnieniem rozsianym? Istnieją moim zdaniem dwa podstawowe aspekty tej sprawy. Pierwszą jest szlak przemiany tryptofanu w organizmie, drugą - wytwarzanie peptydów jelitowych ważnych dla działania całego organizmu - w tym wypadku najprawdopodobniej glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon peptyd-like 1, czyli GP-1). Naukowcy podejrzewają istnienie związku między niektórymi chorobami neurologicznymi (SM, Alzheimer,Parkinson), a nieprawidłowym przebiegiem szlaku metabolicznego przemian tryptofanu w organizmie. Tryptofan jest powszechnie występującym  aminokwasem. Głównym jego źródłem w diecie są produkty zbożowe. Jego dostarczanie jest bardzo istotne dla układu nerwowego, ponieważ jest surowcem do produkcji serotoniny, melatoniny (wytwarzane w jednym szlaku metabolicznym) oraz szeregu związków powstających w wyniku tzw. szlaku kinureninowego. Można powiedzieć, że oba te szlaki metaboliczne współzawodniczą w pewien sposób o zasoby tryptofanu w organizmie.
Intensywność pracy szlaku kinureninowego zależy od poziomu enzymu o nazwie 2,3 -dioksygenaza indolowa. Jego obecność powoduje jednocześnie przemianę tryptofanu w dwa związki - kwas kinureninowy o właściwościach m.in. neuroprotekcyjnych (ochraniających komórki nerwowe) oraz kinureninę podlegającą dalszym przemianom, aż do powstania neurotoksycznego kwasu chinolinowego. W przypadku obecności w organizmie witaminy B6 podlega on dalszej przemianie w nikotynamid (czyli aktywną formę witaminy B3). Można więc założyć, że im wyższy (do pewnego stopnia) poziom witaminy B6, tym mniej szkodliwego kwasu chinolinowego. Teoretycznie, w przeciwieństwie do tryptofanu i kwasu kinureninowego, kwas chinolinowy nie jest w stanie przekroczyć bariery krew mózg, ale w przypadku SM bariera ta jest osłabiona wskutek braku anneksyny-1 w naczyniach krwionośnych mózgu. Poza tym kwas chinolinowy wytwarzany jest przez astrocyty i komórki gleju w mózgu z tryptofanu w analogicznym szlaku jak w reszcie organizmu.
Interesujące jest, że u chorych na SM stwierdzany jest wysoki poziom we krwi obwodowej pewnej cytokiny o nazwie IL-18. Udowodnione jest, że dzieje się tak wskutek aktywności limfocytów reaktywnych CD4(+). IL-18 powoduje wzrost wytwarzania zapalnego interferonu-Gamma oraz wzrost aktywności 2,3-dioksygenazy indolowej. Wskutek tego aktywność szlaku kinureninowego rośnie, prowadząc do zwiększenia produkcji neurotoksycznego kwasu chinolinowego (tym większej im mniej w organizmie witaminy B6). Wzrost aktywności tego procesu powoduje kolejny problem - wysokie zużycie zasobów tryptofanu i zbyt małą jego ilość dla produkcji dostatecznych ilości serotoniny i melatoniny.
Tutaj nasze rozważania zataczają krąg - aktywowane limfocyty CD4(+), jeśli jeszcze pamiętacie, pojawiły się już we wcześniejszym poście o grasicy i szyszynce w SM oraz o osadzaniu sodu w mózgach chorych na SM. Ilość ich jest tym większa, im mniejsza produkcja prawidłowych CD4 w grasicy i wyższy stan zapalny w organizmie. Produkcja limfocytów w grasicy maleje wraz z wiekiem, zależy też od zawartości melatoniny w organizmie (melatonina pobudza grasicę). Jeśli tryptofanu jest za mało dla produkcji serotoniny przerabianej w nocy na melatoninę (został zużyty w nadmiernie podkręconym szlaku kinureninowym), produkcja CD4 w grasicy jest zbyt mała i powstają aktywowane CD4(+) we krwi wskutek mechanizmu proliferacji. Pobudzają one powstawanie IL-18 i dodatkowo nakręcają zużycie tryptofanu w szlaku kinureninowym.
Jeśli ktoś jeszcze dotrwał do tego momentu, może zadać sobie pytanie: jeść tryptofan (czyli pieczywo), czy nie jeść? Moim zdaniem należy jeść pieczywo (niekoniecznie pszenne), spore ilości witaminy B6 (lub B-Complex), wieczorem małą dawkę melatoniny 3 mg (łatwo ją dobrać oceniając typy snów - za mało - brak snów, za dużo - sny nierzeczywiste ;)), leczyć przewlekłe stany zapalne (zęby, zatoki).
O drugim bohaterze serialu pt. Kuchnia SM, czyli żyjącym dwie minuty peptydzie GP-1 napiszę w kolejnym poście.

wtorek, 19 listopada 2013

Stwardnienie rozsiane - ogniska zapalne czy niesprawność - co leczyć?

Stwardnienie rozsiane jest chorobą pełną paradoksów, które powodują problem ze znalezieniem skutecznego leku (coś przecież powinno trafić się przypadkiem biorąc pod uwagę ilość dostępnych farmaceutyków). Badania przeprowadzone na małych grupach pokazują, że postępująca niesprawność nie jest w jakikolwiek sposób powiązana z ilością nowych ognisk zapalnych. Co więcej, na podstawie wyników badań dotyczących roli tlenku azotu w SM, można wysnuć wniosek, że te dwa objawy stoją ze sobą w sprzeczności. Badanie to wykazało, że im więcej naczynio-rozszerzającego tlenku azotu, tym więcej ognisk zapalnych, a im tej substancji mniej, tym większy postęp niepełnosprawności. Prosto mówiąc, im więcej nowych dziur w Waszych mózgach, tym mniejsza strata sprawności. Nasilenie objawów świadczy o tym, że nowe ogniska raczej nie powstają.
Lekarze leczący tę chorobę kiedyś zrozumieją, że należy wybrać kierunek leczenia (sprawność albo ogniska zapalne). Niestety dzisiaj jest tak, że miarą skuteczności leczenia jest liczba nowych ognisk zapalnych w mózgu. Nieważne, że chory siada na wózek, ważne, że bez dziur w mózgu. Najskuteczniejsze teoretycznie leki w prosty sposób do tego prowadzące to inhibitory syntazy tlenku azotu, używane na szczęście wyłącznie w badaniach i niedostępne na rynku. Zresztą wprowadzenie tego typu leków najprawdopodobniej spowodowałoby powstanie nowego typu ubytków w mózgu - prawdziwych dziur (obszarów zniszczonych wskutek niedotlenienia tkanki).
Wiele wskazuje na to, że nadmierne zwężenie naczyń krwionośnych w mózgu spowodowane nadprodukcją endoteliny śródbłonkowej wynika z patologicznego stanu śródbłonka przepuszczającego na zewnątrz naczyń elementy morfotyczne krwi. Reakcją na nieszczelny śródbłonek jest powstanie lokalnego stanu zapalnego, produkcja endoteliny i w efekcie zwężenie naczyń. Powoduje to problem z niedotlenieniem tkanki mózgowej i patologicznym zachowaniem komórek mózgu (neuronów, astrocytów, mikrogleju i oligodendrocytów) i wywołaniem kaskady szeregu procesów prowadzących do demielinizacji. Oligodendrocyty są najmniej odpornym elementem mózgowych puzzli więc giną jako pierwsze i nie są w stanie rozpocząć akcji remielinizacji z powodu niebytu ;-).
W razie zwężenia naczyń kontrakcję podejmuje tlenek azotu (strumień krwi przyspiesza wskutek zwężenia światła naczyń) i poszerza naczynia. Tlenu wraz z krwią dopływa więcej i niedotlenienie słabnie, ale wzrasta przepuszczalność ścian tętniczek i żył i więcej "śmieci" przedostaje się do przestrzeni okołonaczyniowej i wywołuje stan zapalny w tkance mózgowej.
Wspominałem niedawno w jednym z poprzednich postów o stwierdzeniu w badaniach osób z SM braku pewnego białka normalnie występującego w śródbłonku - anneksyny 1. Białko to uszczelnia śródbłonek w mózgu i rdzeniu pozwalając na stworzenie ścisłych połączeń komórek śródbłonka będąc kluczowym dla zachowania szczelności bariery krew-mózg (krew-rdzeń kręgowy). Przyczyna braku aneksyny 1 w naczyniach osób z SM jest nieznana. 
Wiedza ta pozwoliłaby na wprowadzenie leku pobudzającego geny odpowiedzialne za produkcję (ekspresję) tego aminokwasu. Niestety dopóki nie spowoduje się powrotu aneksyny 1 do śródbłonka naczyniowego, dopóty względną szczelność naczyń można osiągnąć tylko zwężając naczynia lub podając środki uniemożliwiające adhezję leukocytów przez śródbłonek (Tysabri). Można jedynie dostarczać półproduktów aneksyny licząc, że jej produkcja wzrośnie (naukowcy w badaniach wykorzystują maślan butylu - dostępny w niektórych suplementach). Prawdopodobnie jednak jest jakiś mechanizm blokujący geny aneksyny. 
Moim zdaniem nie ma potrzeby walki z liczbą ognisk zapalnych i należy skupić się na dotlenieniu mózgu oraz zmniejszeniu zapalenia naczyń. Mój przykład pokazuje, że nawet bardzo duża liczba ognisk nie stanowi problemu w życiu. Miarą skuteczności leczenia stwardnienia rozsianego powinna być skala niesprawności, a nie wyniki rezonansu magnetycznego mózgu.

czwartek, 7 listopada 2013

CCSVI czy raczej CCSAI?

Chronic Cerebro Spinal Venous Insufficiency - to określenie działa jak płachta na byka na każdego neurologa i innych wyznawców interferonu Beta. Niewydolność odpływu żylnego z mózgu stwierdzana jest u większości osób z SM, ale niewiele mniej osób zdrowych ma podobną przypadłość. Niektórym chorym zabiegi udrażniania żył znacząco pomogły (w tym mi), większości wcale, a części pogorszyły. Badania pilotażowe raczej nie potwierdzają skuteczności tych zabiegów, co spowoduje wkrótce bankructwo firm te zabiegi wykonujących. Problemem podstawowym jest moim zdaniem to, że za podstawowy dowód na skuteczność/nieskuteczność badanej metody służy liczba nowych ognisk w mózgach osób chorych, pomimo, że z innych badań wynika, że problemy chorych z niesprawnością są całkowicie niezależne od liczby ognisk. 
Badania medyczne wskazują na bezsprzecznie niższą perfuzję mózgową osób chorych na stwardnienie rozsiane w porównaniu do osób zdrowych. Perfuzja mózgowa to nic innego niż napływ tętniczy krwi do mózgu. Tak więc ewidentne jest, że SM ma związek z pogorszonym krążeniem krwi w mózgu. Jednocześnie badania wzmiankowane w poprzednim akapicie nie pozwalają łączyć niższej perfuzji mózgowej z "przytkanym" odpływem. CCSVI powinno więc zostać przemianowane na CCSAI (Chronic Cerebro Spinal Arteries Insufficiency) i mocne dowody by się znalazły. Gorzej, że nie dałoby się robić żadnych skutecznych zabiegów na tętnicach. Co się dzieje w głowach osób z SM?
Badania opisywane już przeze mnie wykazały, że krążenie krwi w mózgach osób chorych powracało do normalnego poziomu (jak u osób zdrowych) po podaniu leku Bosentan blokującego receptory endoteliny-1 (endotelina-1 jest silnym czynnikiem kurczącym naczynia krwionośne). Wskazuje to na nadczynność endoteliny-1. Proces taki ma miejsce w dwóch przypadkach - niedotlenienia i/lub uszkodzenia śródbłonka naczyniowego (procesy zapalne). 
Dokładniejsza analiza wyników badań nad procesami zachodzącymi w naczyniach krwionośnych wskazuje na bezpośrednie współdziałanie endoteliny-1 (ET-1), fosfatydyloinozytolu (PtdIns, nadmiar stwierdzany u osób z SM) oraz kinazy Rho-A (in. ROCK). Dwie pierwsze substancje już opisywałem w poprzednich postach. Kinaza Rho pełni szereg funkcji w organizmie (poczytajcie na stronach wikipedia.org (Rho-associated protein kinase)).
W badaniu stwierdzono następujące zależności:
1. ET-1 powoduje zwiększenie aktywności kinazy Rho-A
2. Antagonista receptora A endoteliny - ET(A), czyli lek bosentan, usunął wpływ ET-1 na Rho-A, czyli aktywność Rho-A spadła
3. Antagonista fosfatydyloinozytolu tak samo jak bosentan zmniejszył aktywność Rho-A
4. Inhibitor kinazy Rho-A zmniejszył działanie ET-1
Wnioski z powyższych w świetle SM są następujące:
- czynniki pogarszające przepływ krwi w mózgu to endotelina-1, kinaza Rho-A, fosfatydyloinozytol
- leki likwidujące wpływ powyższych to: Bosentan, inhibitory Rho-A (Fasudil), inhibitory PtdIns.
Są to leki przyszłości na stwardnienie rozsiane.
C.D.N.

Melatonina - klucz do SM. Wnioski końcowe ?

Nie znalazłem w dziedzinie badań medycznych drugiej tak niejednoznacznej substancji jak melatonina. Przez część badaczy uważana jest za zaostrzającą działanie układu immunologicznego. Ten wniosek został poparty szeregiem badań. Druga grupa badaczy jest przeciwnego zdania - melatonina łagodzi działanie układu odpornościowego. Oczywiście przytaczają szereg badań na poparcie tej tezy. Trzecia grupa badaczy doszła do wniosku, że obie te grupy mają rację. Czasem zaostrza, a czasem łagodzi charakter układu immunologicznego, zależnie od stężenia w organizmie. Jej działanie jest korzystne w małych dawkach doprowadzających jej poziom do normalnego stanu fizjologicznego. Pozytywne skutki całkowicie zanikają przy wyższych dawkach. Tak się składa, że pierwsze kroki w kierunku samoleczenia skierowałem w kierunku melatoniny (kierowałem się jej silnym antyoksydacyjnym działaniem). Początkowo brałem dawkę 3 mg (nie odczułem jakiegokolwiek znaczącego działania poza trochę lepszym samopoczuciem i snem). Po tygodniu poszedłem na całość i zaordynowałem sobie 15 mg dwa razy dziennie. Czułem się źle i kurację porzuciłem (zamiast wrócić do małej dawki wieczorem, jak obecnie). 
Po przeczytaniu jakichś dwóch setek opisów badań medycznych nad działaniem melatoniny dochodzę do wniosku, że ten hormon wydzielany przez szyszynkę jest podstawowym czynnikiem decydującym o przebiegu SM. Wiadomo z badań, że zazwyczaj początek wystąpienia objawów stwardnienia rozsianego związany jest z nagłym spadkiem aktywności szyszynki i ilości wydzielanej melatoniny. Dzieci produkują tego hormonu mnóstwo, co pozwala im przetrwać do dorosłości pomimo braku efektywnego systemu immunologicznego. Pierwszy raptowny spadek aktywności szyszynki ma miejsce w trakcie pokwitania (właściwie to ten spadek decyduje o rozpoczęciu tego procesu). Wywołuje on SM tylko u małej części osób (tzw. SM młodzieńczy z wyjątkowo dużym spadkiem mel). Reszta doświadcza pierwszego rzutu choroby w momencie kolejnego silnego spadku poziomu wytwarzanej melatoniny (zwykle późnym latem) w wieku dwudziestu kilku lat. Poza sezonowym spadkiem poziomu tego hormonu dochodzi fakt fizjologicznego wapnienia szyszynki (być może też połykanie resztek pasty z fluorem), przebiegający znacznie szybciej u osób z SM. Moim zdaniem przyczyną szybkiego jej wapnienia jest nieprawidłowe jej ukształtowanie w końcowym okresie życia płodowego (analogicznie do siatkówki oczu wszystkich osób chorych na SM; oko i szyszynka mają bardzo podobną budowę). Dokładniej o tym pisałem kilka miesięcy temu. 
Czy SM jest spowodowane przez spadek poziomu melatoniny? Z pewnością nie, ale to melatonina chroni Was do tych dwudziestu kilku lat przed wystąpieniem objawów. Nosicie SM w sobie co najmniej od piętnastego roku życia i to własciwy poziom hormonu szyszynki  powoduje, że choroba tkwi w utajeniu. Jestem zdania, że uzupełnianie poziomu melatoniny do normalnego fizjologicznego poziomu zdrowego człowieka zapobiegnie zachorowaniu na stwardnienie rozsiane lub przynajmniej opóźni początek choroby o wiele lat. Problemem jest to, że poziom melatoniny podlega silnym dobowym i sezonowym wahaniom i jej poziom jest wyjątkowo trudno mierzalny. Jest to możliwe w zasadzie wyłącznie w warunkach szpitalnych (konieczne jest pobieranie krwi po ciemku w odstępie co 1 h przez całą noc). Można więc uznać, że jest to zadanie niewykonalne. Należy więc stosować małe dawki (2,5-5mg), ponieważ hormon ten nie ma żadnych znanych poważnych skutków ubocznych.
Warto zadać pytanie, czy jeśli już ktoś zachorował na stwardnienie rozsiane powinien przyjmować melatoninę? Odpowiedź brzmi: tym bardziej powinien to robić! Czas na dwa pośrednie, ale mocne dowody.
Grupa badaczy po analizie wielu badań różnych leków nad SM doszła do zaskakującego wniosku. O tym, czy lek odniósł w badaniach sukces w postaci wyjątkowo małej ilości nowych ognisk zapalnych w mózgach chorych osób, decydował w zasadzie tylko jeden czynnik. Pora roku obejmująca okres badania. Z reguły badania trwają około 6 miesięcy. Leki badane w okresie jesienno-zimowym okazały się dosyć skuteczne, a leki badane w okresie wiosenno-letnim całkowicie nieskuteczne. Idę o zakład, że obecnie koncerny badają swoje produkty wyłącznie jesienią i zimą. Łatwiej wpuścić je na rynek. Odpowiedź na tę zaskakującą prawidłowość może być tylko jedna - sezonowe wahania poziomu melatoniny (wysoki w okresie zimowym z powodu krótkich dni i małej ilości światła). 
Dowód drugi - największe nasilenie rzutów w okresie późnego lata. Wyjaśnieniem jest sezonowe minimu poziomu melatoniny spowodowane nakładaniem się stosunkowo długiego dnia i wysokiej aktywności typu out-door (ilość światła w pochmurny letni dzień jest kilkaset razy wyższa niż w jasnym pokoju).
Tutaj pora, żebym uderzył się w piersi i przeprosił Melatoninę za to, że dosyć długo podejrzewałem ją o powodowanie SM. Stworzyłem model SM, w którym głównym czynnikiem sprawczym jest melatonina. Model jest niezły, ale powinien nosić inną nazwę: Teoretyczny model reumatoidalnego zapalenia stawów. Tam nasza melatonina jest z pewnością czarnym charakterem.
Jakich wskazówek mogę udzielić poza wieczornym przyjmowaniem melatoniny 2,5-5 mg? Rano światłoterapia 30 minut w celu przerwania produkcji melatoniny i rozpoczęcia produkcji innego ważnego hormonu-neuroprzekaźnika serotoniny. Pamiętajcie, że macie słabe siatkówki oczu i sygnał świetlny przerwania produkcji przez szyszynkę może być zbyt słaby przy normalnym oświetleniu (zwłaszcza jesienią i zimą). Po drugie śpimy w całkowicie zaciemnionym pomieszczeniu, najlepiej z opaskami hotelowymi na oczach. Jest to istotne zwłaszcza latem. Generalnie - 12 godzin z silnym światłem, 12 h w ciemności. Na równiku SM nie występuje. Zróbcie sobie Afrykę we własnym domu.
Melatonina nie wyleczy Was z SM, ale zmniejszy liczbę nowych ognisk lepiej niż to, co proponuje farmacja za grube tysiące. SM pozostanie, ale to nie ogniska zapalne powodują, że ta choroba tak bardzo przeszkadza Wam w normalnym życiu (dziesiątki badań są na to dowodem).

czwartek, 31 października 2013

Aneksyna, fosfatydyloinozytol, stwardnienie rozsiane i sód po raz czwarty

Niby do trzech razy sztuka, ale tym razem czwarty wybór może okazać się tym najwłaściwszym. Wiadomo, że nadmierna ilość sodu zgromadzonego w mózgu chorych na SM jest faktem i jest bezpośrednio powiązana z objawami choroby. Pisałem w poprzednich postach o trzech drogach jakimi sód może dostać się do komórek nerwowych. Dzisiaj ciąg dalszy (dużo wskazuje, że to już zakończenie). 
Badania naukowe wskazują na nadmiernie wysokie stężenie pewnej substancji tłuszczowej we krwi chorych na stwardnienie rozsiane (w błonach erytrocytów). Substancją tą jest fosfatydyloinozytol (PtdIns 4,5)P2. Jedną z właściwości tego enzymu jest bezpośredni wpływ na otwieranie kanałów sodowych w komórkach. Nadmiar fosfatydyloinozytolu teoretycznie powoduje więc zbyt silny napływ sodu do komórek przez kanały sodowe pozostające w stanie otwartym zbyt długo. Nadmiar PtdIns jest wprost powiązany z objawami SM (tak jak sód, co wskazywałoby na ścisły związek). Jeszcze ciekawsza jest prawdopodobna przyczyna takiego stanu rzeczy. 
Inne badanie przeprowadzone post mortem na trzech grupach: osób z SM, osób z chorobą Parkinsona (PD) oraz nie chorujących za życia na nic szczególnego. Badano poziom białka - aneksyny 1 (inna nazwa lipokortyna 1, skrót ANXA1)-  w mózgach, w tym naczyniach krwionośnych (w śródbłonku). Poziom w grupie kontrolnej oraz PD był taki sam. Zdziwieniom badaczy nie było końca, bowiem w śródbłonku naczyniowym osób z SM obecności tego białka praktycznie nie stwierdzono.
Aneksyna 1 decyduje o szczelności bariery krew-mózg. Komórki śródbłonka naczyniowego w mózgu posiadają specjalne ryglowane połączenia (tzw. tight-junction) inne niż w pozostałych naczyniach. Brak aneksyny powoduje niezbyt ścisłe połączenie komórek i możliwość przepuszczania niepożądanych substancji z krwi do mózgu. Badacze postanowili podać ANXA1 myszom z wywołanym odpowiednikiem SM i uszkodzoną barierą krew-mózg. W ciągu 24 h od zabiegu bariera krew-mózg zaczęła u myszy pracować całkowicie prawidłowo. Podobny efekt uzyskano in vitro na ludzkich komórkach mózgu. ANXA1 jest na razie dostępne tylko w firmach biotechnologicznych sprzedających ten lek na potrzeby badań laboratoryjnych, ale być może za jakieś 100 lat ;-) zacznie się tym leczyć SM. Tym bardziej, że jedyny chociaż częściowo skuteczny lek - Tysabri - również działa na barierę krew-mózg (chociaż wyłącznie na poza naczyniową migrację leukocytów). Wyniki opisywanego badania prawdopodobnie tłumaczą wyjątkową skuteczność kortykosteroidów w leczeniu SM. Jednym z głównych skutków działania kortykosteroidów jest wzrost ekspresji genu ANXA1 (czyli produkcji w organizmie). Jedyną, poza sterydami, substancją jaką znalazłem i jaka podnosi poziom ANXA1 jest maślan sodu. Suplement dostępny na rynku zawierający tę substancję to Ulgix-regulacja.
Należałoby w tym miejscu zapytać, jaki związek mają te dwa powyższe badania. Okazuje się, że jednym z działań ANXA1 jest wiązanie fosfatydyloinozytolu i umożliwienie dzięki temu wiązania aktyn w pobliżu błony. U chorych na SM występuje brak ANXA1 i nadmiar fosfatydyloinozytolu. Czy to jest skutek choroby, czy przyczyna?

niedziela, 27 października 2013

Stwardnienie zanikowe boczne - hipotetyczny model choroby

Czytam ostatnio dużo badań dotyczących tej wciąż tajemniczej choroby. Dochodzi w niej do degeneracji neuronów ruchowych, odpowiadających za ruchy mięśni ciała. Pierwsze zaniki neuronów mają zwykle miejsce w rdzeniu kręgowym (rzadziej w mózgu). Około 90% zachorowań nie ma podłoża czysto genetycznego. Częściej chorują mężczyźni. Około 10% choruje na tzw. rodzinną postać ALS (skrót angielskiej nazwy). Postać ta została dość dobrze przebadana i podstawą zachorowania jest mutacja w genie SOD1, odpowiedzialnym za wytwarzanie wewnątrzkomórkowego antyoksydanta - katalazy ponadtlenkowej. SOD1 zobojętnia rodniki ponadtlenkowe wytwarzane w komórkowych mitochondriach (w tzw. cyklu Krebsa). Pewna ilość tych rodników jest korzystna dla organizmu, nie może być jednak zbyt duża, bo groziłoby to zniszczeniem komórki (w tym przypadku neuronu). 
W przypadku rodzinnej postaci ALS rodników ponadtlenkowych wewnątrz komórek nerwowych jest prawdopodobnie normalna ilość, zbyt mało jest jednak enzymu je redukującego - katalazy ponadtlenkowej. Prowadzi to do reakcji SOD1 z NO2 (wewnątrzkomórkowym tlenkiem azotu) i powstawaniu nadtlenoazotynu - wyjątkowo szkodliwego rodnika - i w efekcie po jakimś czasie doprowadza do śmierci komórki (degeneracji neuronu). W przypadku rodzinnego ALS nie ma różnic zachorowań między płciami.
W przypadku klasycznego ALS dochodzi w końcowym efekcie do podobnego przebiegu procesu. Inna jest jednak jego przyczyna. W tym wypadku ilość katalazy ponadtlenkowej jest prawidłowa, zbyt dużo jest jednak powstających rodników ponadtlenkowych w mitochondriach. Ilość produkowanych rodników w komórce jest odwrotnie proporcjonalna do ilości dostarczanego tlenu do komórki. Wskazuje to na nieprawidłowe ukrwienie komórek nerwowych i powstanie zjawiska hipoksji (niedotlenienia). Organizm wytworzył dosyć dobre sposoby radzenia sobie z niedotlenieniem. Głównym jest angiogeneza, czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych w niedotlenionym obszarze. Podstawowym czynnikiem działającym w tym procesie jest czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Z jakichś przyczyn proces ten nie działa dostatecznie dobrze u chorych na ALS. Dużo wskazuje na niedostatecznie silne działanie VEGF. Większość badań wskazuje na poziom tego białka porównywalny u chorych na ALS z grupą kontrolną. Musi więc istnieć inny czynnik osłabiający ekspresję VEGF. Możliwe jest zbyt słabe działanie receptorów VEGFR, prawdopodobnie wskutek ich wiązania przez inny niż VEGF czynnik. Możliwe jest też osłabianie aktywności VEGF prze czynnik wiążący się z nim. W takim wypadku mimo prawidłowej ilości VEGF część jest biologicznie  nieczynna i nie może wiązać się z recptorami i wpływać na tworzenie naczyń. Najgorsze w tym wypadku jest to, że brak dostatecznie czynnego VEGF osłabia regenerację śródbłonka w naczyniach istniejących (czyli szybsze zużycie tych naczyń, zmniejszenie przekroju oraz grubości ścianek) oraz nie pozwala na ponowne unaczynienie tkanek w których naczynia zostały zużyte. Inaczej mówiąc dwa w jednym. 
Czynnikiem wiążącym się z białkiem VEGF są niektóre toksyny. Prawdopodobnym wyjaśnieniem zagadki olbrzymiej  liczby zachorowań na chorobę będącą formą ALS z chorobą Parkinsona (około 100 razy większe ryzyko) na wyspie Guam i okolicznych jest toksyna obecna w tradycyjnym pożywienie wytwarzanym z nasion sagowca (toksyna pochodzi z sinic obecnych na sagowcach). Moim zdaniem jest duże prawdopodobieństwo wiązania jej z VEGF (innym możliwym wyjaśnieniem zachorowań na wyspie Guam jest wpływ toksyn sagowca na stałą aktywację kanałów jonowych w neuronach, aktywowanych normalnie przez acetylocholinę - tylko czasowo).
Jeżeli model przedstawiony przeze mnie jest prawidłowy, ALS powinien być leczony poprzez leki pobudzające tworzenie naczyń krwionośnych i uzupełniająco - zapobiegające skurczom naczyń.
Prawdopodobnie (wg mnie) początkiem choroby jest zwykle zaistnienie problemu kostno stawowego w kręgosłupie szyjnym (naczynia krwionośne biegną w tym odcinku wewnątrz kręgosłupa) lub innych newralgicznych miejscach (np. nadgarstkach - zespół cieśni nadgarstka). Naczynia, w których z powodu ucisku spada przepływ krwi, zwężają się pod wpływem działania endoteliny oraz spadku lokalnej produkcji tlenku azotu (spadają siły tnące, rosną statyczne na śródbłonek naczyniowy). Pogarsza to dodatkowo ukrwienie danego obszaru.

sobota, 19 października 2013

Skąd ten sód w SM-owych mózgach?

Nadmiar sodu w mózgach osób z SM został udowodniony. Lokalizacja osadów sodu jest powiązana z objawami choroby (w przeciwieństwie do obszarów zdemielinizowanych). Pierwszą wskazaną przeze mnie możliwością jest wpływ perforyny - enzymu wydzielanego przez cytotoksyczne limfocyty CD4+. Perforyna tworzy w błonach komórkowych patologiczne kanały umożliwiające wnikanie sodu do wnętrza komórki.
Okazuje się, że istnieje też druga możliwość. Na powierzchni błon w komórkach w ośrodkowym układzie nerwowym istnieją kwaso-zależne  kanały jonowe - ASIC (acid-sensing ion channel) - przepuszczające kationy sodowe pod wpływem środowiska kwaśnego (pod wpływem kationów wodorowych stanowiących podstawę kwasów). Środowisko kwaśne powstaje w tkance pod wpływem niedotlenienia (mitochondria komórek produkują kwas mlekowy wskutek braku wystarczającej ilości tlenu). Można sobie wyobrazić sytuację, że pod wpływem niedotlenienia pewnych obszarów mózgu i wzrostu kwasowości w tym obszarze otwierają się kanały ASIC i wpuszczają do komórek kationy sodowe.
Mamy więc jak na razie dwie hipotetyczne możliwości gromadzenia się sodu w mózgach osób z SM Brak dotlenienia wskutek zbyt słabego przepływu krwi to pierwsza. Drugą jest perforyna tworzona przez cytotoksyczne limfocyty CD4+ powstające wskutek stanu zapalnego w organizmie (obecności TNF-Alfa).
Pewne toksyny zwierzęce blokują działanie kanałów jonowych ASIC. Naukowcy znaleźli jedną z nich w składzie jadu czarnej mamby. Substancja dostała nazwę mambalgina. Ma silniejsze działanie niż morfina, jest nietoksyczna i bez działań ubocznych. Jeśli ktoś się czarnej mamby boi, zawsze może skorzystać z leku diuretycznego - amiloride (nazwa handlowa Tialorid). 

Czwarte badanie i lek na SM


Pisząc o najistotniejszych moim zdaniem badaniach nad SM zapomniałem ponownie opisać badanie przepływu mózgowego krwi (tzw.perfuzji) i poziomu endoteliny z naczyń mózgowych u chorych.  Endotelina to substancja wydzielana przez śródbłonek naczyniowy (podobnie jak tlenek azotu) mająca za zadanie zwężanie naczyń (tlenek azotu - poszerzanie). Oba czynniki powinny pozostawać we względnej równowadze. 
Badanie wykazało znacząco mniejszy poziom perfuzji u chorych na SM w porównaniu z grupą kontrolną (osoby zdrowe) oraz zdecydowanie (ok.25%) wyższy poziom endoteliny-1 pochodzącej z krążenia mózgowego (badano krew z żyły szyjnej) w porównaniu do endoteliny z krążenia obwodowego (żyła łokciowa). Podsumowując - chorzy mieli w nadmiarze silnie działający czynnik zwężający naczynia mózgowe i mniejszy przepływ krwi tym spowodowany. W trakcie badań chorym podano bosentan, lek będący antagonistą receptorów endoteliny-1. Lek ten likwidował wpływ endoteliny -  naczynia się nie zwężały pod jej wpływem. Ponownie zbadano przepływ krwi w mózgach chorych na SM i okazał się on być identyczny jak u zdrowych. Wnioski wydają się oczywiste.
Pytanie brzmi, skąd bierze się nadmiar endoteliny akurat tylko w naczyniach mózgowych? Lokalny charakter objawu skreśla wszelkie podejrzenia o genetyczne czy ogólnoustrojowe podłoże tego symptomu. Jaki czynnik może to powodować?
Endotelina wydzielana jest przez śródbłonek pod wpływem działających na ścianki naczyń sił statycznych (w przeciwieństwie do tlenku azotu wytwarzanego pod wpływem sił tnących związanych z tarciem krwi o ścianki). Wydzielana jest:
- w sytuacji zbyt wolnego przepływu krwi
- w sytuacji hipoksji (brak tlenu we krwi i prawidłowego utlenowania okolicznych tkanek)
- w sytuacji niedokrwienia
- pod wpływem angiotensyny II (jeden z hormonów cyklu nadnerczowego RAA kontrolującego stężenie jonów sodowych i potasowych w organizmie)
Wynikają z powyższego dwie możliwosci - problemy ze sprawnym  przepływem mózgowym krwi w części naczyń albo nadmierne wydzielanie angiotensyny II w związku z nierównowagą sodowo-potasową. Naczynia wmózgu połączone są dość przypadkowo - u każdej osoby inaczej. Czasem są zbyt wąskie. Na to wpływu nie mamy. Swobodny odpływ krwi z mózgu może mieć różne przyczyny - CCSVI, zespół kręgowo-podstawny (anomalie w kręgosłupie szyjnym) czy zespół górnego otworu klatki piersiowej (nieprawidłowa budowa górnych żeber powodująca ucisk na żyły odprowadzające krew z mózgu. Dosyć prawdopodobne jest chwilowe zaburzenie odpływu krwi z mózgu w pewnych pozycjach głowy i szyi (np. odwrócenie głowy) lub układu barków (ciekawe, że moja prawa noga odmawia posłuszeństwa tylko przy koszeniu trawnika lub noszeniu ciężkich walizek - czyli sytuacji kiedy mam opuszczone barki i napięte mięśnie).
Bez względu na przyczynę, lek bosentan redukuje działanie endoteliny i poprawia krążenie mózgowe, zakłócone u osób z SM.

środa, 16 października 2013

Trzy najważniejsze badania nad stwardnieniem rozsianym

Czasem zastanawiam się, kto śledzi moją twórczość na stałe, a kto trafia na pojedyncze posty. Wszystko co piszę na blogu tworzy pełną całość widoczną po przeczytaniu większości postów, ale chyba warto zrobić małe podsumowanie dla tych wpadających tu rzadziej. Opiszę dzisiaj trzy badania, które dają moim zdaniem najlepsze wskazówki co do tego na czym polega SM i jak należy leczyć tę chorobę. O dwóch z tych badań już pisałem i tam możecie poszukać dokładniejszych informacji. Głównym problemem w SM jest powstawanie ognisk demielinizacji w mózgu i rdzeniu oraz postępująca niesprawność fizyczna.
Pierwsze bardzo istotne badanie dotyczyło sprawdzenia siatkówki oka u osób z SM za pomocą specjalnego tomografu okulistycznego. Okazało się, że u wszystkich badanych stan siatkówki był wyraźnie gorszy niż w grupie kontrolnej osób zdrowych (siatkówka oka osób chorych była cieńsza). Poziom patologii siatkówki oka u chorych był wprost proporcjonalny do stopnia nasilenia objawów stwardnienia rozsianego.  Niesprawność neurologiczna w żaden sposób nie była powiązana z ilością ognisk zapalnych w mózgu.
Drugie, kluczowe moim zdaniem, badanie dotyczyło zbadania poziomu sodu osadzonego w komórkach mózgu u chorych na SM za pomocą specjalnego rezonansu. Wyniki badania pokazały, że ilość nadmiernego sodu w mózgach chorych rośnie wraz z długością trwania choroby, a poziom niesprawności ruchowej zależy wprost proporcjonalnie od nagromadzenia sodu w komórkach mózgu odpowiadających za ruch.
Trzecie, najbardziej zagadkowe badanie trwało dwa lata i badano zmiany u osób z SM - ilość ognisk demielinizacji, poziom wytwarzanego przez naczynia krwionośne tlenku azotu oraz poziom niesprawności. Wyniki pokazały dwie zdumiewające zależności. Ilość nowych ognisk demielinizacji zwiększała się najbardziej u osób z największą produkcją tlenku azotu. Jednocześnie niesprawność fizyczna najbardziej postąpiła w okresie badania u osób, u których najbardziej zmniejszyła się produkcja tlenku azotu (z wiekiem zmniejsza się stopniowo u wszystkich osób). Można stąd wysnuć wniosek, że tlenek azotu, który przyczynia się do zwiększenia liczby ognisk demielinizacji, jednocześnie chroni przed niesprawnością. Przyczyna choroby jest jednocześnie antidotum na jej skutki. Tego, by żaden neurolog nie wymyślił! Moim zdaniem wyniki wskazują, że problem nasilenia objawów SM wiąże się wprost z brakiem dostatecznego ukrwienia odpowiednich obszarów (brak dostatecznej ilości tlenu, ewentualnie utrata sprawności części neuronów) Tlenek azotu służy głównie do rozszerzenia naczyń krwionośnych i doprowadzenia dostatecznej ilości krwi z tlenem. Problem demielinizacji wynika prawdopodobnie z wpływu zbyt dużej ilości tlenku azotu nadmiernie pobudzającej astrocyty (inna niż neurony grupa komórek mózgu) wytwarzające wskutek tego zbyt dużo mediatorów zapalnych i niszczących oligodendrocyty (dopóki żyją, zajmują się remielinizacją). Oligodendrocyty są najmniej odpornymi komórkami glejowymi w mózgu i giną pierwsze.
Skoro trzy różne czynniki są proporcjonalne do stopnia objawów SM oznaczać może tylko jedno: wszystkie trzy muszą stanowić spójną całość. Wynika z powyższych badań, że chory na zaawansowane stwardnienie rozsiane (w sensie niesprawności) musi mieć w wysokim stopniu zniszczoną siatkówkę oka, dużą ilość osadów sodu w mózgu oraz zbyt małą produkcję tlenku azotu (relatywnie małą w stosunku do czynników zwężających naczynia). Zniszczona siatkówka oka i sód prawdopodobnie się z sobą wiążą i są częścią tego samego procesu. Wydaje mi się dość prawdopodobny następujący łańcuch zdarzeń: zbyt słabe impulsy płynące z oka do szyszynki pod wpływem odbieranego światła; nieprawidłowa praca szyszynki i nieprawidłowa ilość wydzielanej melatoniny (brak wydzielniczego cyklu dobowego?); zbyt słabe pobudzenie grasicy do produkcji limfocytów skutkujące proliferacją limfocytów w krwi obwodowej; powstawanie w sytuacji stanu zaplnego i obecności czynnika TNF-Alfa znacznej ilości limfocytów cytotoksycznych produkujących m.in. perforynę; tworzenie przez perforynę patologicznych  kanałów sodowych w błonach komórek mózgu (komórki gleju i neurony) umożliwiających wnikanie sodu do wnętrza tych komórek. Taki hipopetyczny ciąg zdarzeń rozwiązywałby nam problem powiązań pierwszych dwóch czynników - siatkówki oka i nadmiaru sodu w komórkach mózgu. Wydaje mi się, że tlenek azotu jest czynnikiem niezależnym od dwóch pozostałych, jednak koniecznym dla wystąpienia SM. Można określić go czynnikiem naczyniowym stwardnienia rozsianego. W tym sensie zwolennicy CCSVI mają prawdopodobnie rację (chociaż nie łączą CCSVI z tlenkiem azotu). Możliwy jest też bezpośredni związek tlenku azotu z czynnościami szyszynki, poprzez drażniący wpływ na astrocyty i pinealocyty szyszynki. Ostatnią tezę mogłoby potwierdzać niewytłumaczalne znacznie szybsze wapnienie szyszynki u chorych na SM w porównaniu do osób zdrowych.
Powyższa hipoteza doskonale tłumaczyłaby różny przebieg stwardnienia rozsianego i różne typy SM. Wiadomo z badań, że postać młodzieńcza SM ma bezpośredni związek z przedwczesnym niemal całkowitym zwapnieniem szyszynki jeszcze przed 17 rokiem życia.
Ogólnie rzuty mogłyby wskazywać na problemy z pojawianiem się znacznej ilości limfocytów cytotoksycznych w trakcie zwiększonego poziomu stanów zapalnych i wyższego stężenia TNF-Alfa. Tempo osadzania się sodu w mózgu musiałoby być zwiększone. Stan normalny (czyli przewlekły stan zapalny) powodowałby wolne tempo gromadzenia się sodu (ilość limfocytów cytotoksycznych byłaby stosunkowo mniejsza wskutek niższego poziomu TNF-Alfa we krwi). Stan przewlekły i pewna ilość cytotoksycznych limfocytów współpracowałby ze zjawiskiem starzenia się organizmu i obniżaniem produkcji tlenku azotu. Myślę, że można postawić hipotezę, że za powolny postęp choroby przez całe życie u osób z początkiem choroby przed ok. 30-tką odpowiada spadek poziomu produkcji tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy i wynikające stąd problemy z dokrwieniem pewnych części mózgu (tam gdzie zapas krążeniowy jest najmniejszy czyli zwykle lewa strona mózgu) oraz przewlekły stan zapalny implikujący produkcję cytotoksycznych limfocytów. Postać SM bez rzutów (pierwotnie postępująca) jest moim zdaniem oparta wyłącznie o tlenek azotu. Zaczyna się w późniejszym wieku, kiedy nawet u zdrowego człowieka po szyszynce i grasicy nie ma prawie śladu. Postać najbardziej popularna (nawracająco-remitująca i później postępująca) SM charakteryzuje się rzutami w początkowym okresie do czasu znacznego zwapnienia szyszynki (mniej więcej przed wiekiem 30 lat) i grasicy. Potem rzutów już praktycznie brak i rozwój choroby kierowany jest przez tlenek azotu i stany zapalne (zmiany poziomu TNF-Alfa).
Jakie wskazówki co do leczenia można wysnuć z powyższych badań? Jakiekolwiek działania w kierunku naprawy siatkówki niewiele prawdopodobnie by pomogły. Trzeba byłoby wyleczyć siatkówkę najpóźniej w wieku młodzieńczym (chociaż i tak nie ma jeszcze leków temu służących). Warto spróbować światłoterapii (w im młodszym wieku tym lepsze moim zdaniem rokowania). Pobudzanie szyszynki i grasicy z podobnych względów może być mało skuteczne. Z drugiej strony ostatnio udowodniono, że niewielka część grasicy jest aktywna nawet u ludzi w wieku 80 lat. Mimo zwapnienia szyszynki pewna jej część prawdopodobnie równie długo utrzymuje sprawność (kolejny argument za fototerapią). Suplementacja melatoniną byłaby chyba nieskuteczna. Pobudzałaby produkcję limfocytów w grasicy i jednocześnie działała na receptory melatoninowe w tych komórkach odpornościowych pobudzając je do działania. Z drugiej strony małe dawki melatoniny (do 3 mg) wykazały w różnych badaniach korzystne działania na najróżniejsze choroby. 
Leki, które byłyby najbardziej skuteczne, to środki naczyniowe. Najlepiej takie, które poszerzałyby naczynia krwionośne umożliwiając dokrwienie mózgu oraz nie zwiększałyby poziomu tlenku azotu (mniej demielinizacji i więcej żywych dorosłych oligodendrocytów). Idealne wydają mi się do tego celu sentany - leki blokujące działanie naczyniozwężającej endoteliny. Badacze udowodnili na małej grupie chorych, że bosentan przywraca krążenie mózgowe u chorych na SM do poziomu osób zdrowych (wcześniej wykazali, że perfuzja mózgowa jest znacząco niższa i wydzielanie endoteliny w mózgu wyższe niż u zdrowych). Problemem jest niewielka dostępność leku i konieczność nielegalnego importu z zagranicy oraz wysoka cena (ok.10.000 zł / 2 miesiące terapii).
Alternatywą dla sentanów powinny być leki pochodzące z alkaloidu z rośliny  barwinka - winkaminy. Mimo, że to tylko roślina, leki z barwinka stosowane są przy najpoważniejszych nowotworach (akurat nie winkamina). Winkamina znacznie poszerza naczynia krwionośne w mózgu. Na stronie wikipedii znajdziecie nazwy handlowe leków. Są dość tanie i niektóre bez recepty.
Badania opisane w tej pracy są faktem naukowym. Interpretacje są moje, ale oparte na wiedzy z wielu innych prac naukowych. Od kilkunastu dni biorę na próbę koktail leków naczyniowych i czuję się całkowicie zdrowy (mimo dobrej setki ognisk zapalnych w moim mózgu). Sortis 1 x 10 mg, Spironol 2 x 25 mg, Polfilin 2 x 400mg, Sidenafil 1x50 mg. Sidenafil to inaczej Viagra. O badaniach tego leku w SM w kolejnych odcinkach. Smacznego!

poniedziałek, 14 października 2013

Stwardnienie rozsiane, miejsce sinawe i barwinek

Od dobrego roku twierdzę, że punktem centralnym stwardnienia rozsianego jest pewien niewielki obszar mózgu - miejsce sinawe. Jest to fragment podwzgórza biorący udział w aktywacji osi podwzgórze -przysadka -nadnercza i nerwowego układu współczulnego w sytuacjach potrzeby mobilizacji organizmu. W miejscu sinawym występują głównie neurony noradrenergiczne, tzn. produkujące przy pobudzeniu tego obszaru noradrenalinę uruchamiającą odpowiednie drogi nerwowe (noradrenalina w mózgu jest neuroprzekaźnikiem). Wiele wskazuje na to, że miejsce sinawe w mózgach chorych na SM działa niewłaściwie. Moim zdaniem wynika to z upośledzonego krążenia krwi w mózgu chorych w rejonie podwzgórza.  Dzisiaj przytoczę kilka badań wskazujących na prawidłowy tok mojego myślenia.
W pierwszym badaniu postawiono hipotezę, że niski poziom noradrenaliny w mózgu chorych na SM (ogólnie akceptowany przez badaczy pogląd) jest wynikiem uszkodzenia miejsca sinawego lub stresu na ten obszar działającego (stres rozumiany jako np. niedotlenienie lub inny czynnik osłabiający działanie). Badane myszy najpierw poddano wpływowi substancji wywołujące odpowiednik mysiego SM. Zbadano poziom noradrenaliny u chorych zwierząt - okazał się bardzo niski w porównaniu z grupą kontrolną myszy. Posługując się odpowiednimi metodami stwierdzono znacznie zwiększoną aktywację astrocytów w brzusznej części miejsca sinawego. U chorych myszy wykazano znaczne uszkodzenia tego obszaru. Nie stwierdzono żadnej korelacji miejsc uszkodzeń z miejscami zdemielinizowanymi oraz lokalizacją nacieków zapalnych komórek odpornościowych. Wyciągnięto z badania wniosek, że podniesienie poziomu noradrenaliny w mózgu oraz poprawienie funkcjonowania miejsca sinawego może być korzystne w leczeniu SM. Poniżej link dla zainteresowanych.
Kolejne badanie jest jeszcze ciekawsze. Badacze postanowili zbadać wpływ pewnego leku na miejsce sinawe. Lekiem tym jest vindeburnol - syntetyczna wersja winkaminy, alkaloidu uzyskiwanego z rośliny - barwinka. Substancja ta poszerza naczynia krwionośne w mózgu poprawiając ukrwienie mózgu. Myszy "zainfekowano" substancjami wywołującymi stwardnienie rozsiane, a po pojawieniu się pierwszych objawów połowie z nich podano lek. W obu grupach przez kolejny tydzień objawy narastały. Po tym czasie myszy traktowane winkaminą, zaczęły wykazywać stopniową poprawę, podczas gdy druga grupa stale wykazywała pogorszenie objawów. W obu grupach zbadano wytwarzanie limfocytów T w śledzionie - wyniki były równe. Wyciągnięto wniosek, że vindeburnol nie wywarł żadnego wpływu na układ odpornościowy, a jego korzystne działanie opierało się na poprawie ukrwienia miejsca sinawego. Jak wykazały badania lek zmniejszył też aktywność astrocytów w móżdżku, doprowadził do częściowej remielinizacji uszkodzonych aksonów. Zmniejszył też aktywację astrocytów w miejscu sinawym, zwiększył ekspresję niektórych genów działających ochronnie na miejsce sinawe, zwiększył poziom noradrenaliny również w rdzeniu kręgowym.
W innym badaniu sprawdzano możliwość leczenia depresji u osób z SM duloksentyną - lekiem, który jest podwójnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Lek ten zwiększa ilość obu neuroprzekaźników w przestrzeni międzysynaptycznej i nasila ich działanie. Badanie potwierdziło skuteczność leku. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23783007
Inny zespół badaczy sprawdzał możliwość leczenia duloksentyną problemów z nadreaktywnym pęcherzem moczowym u chorych na stwardnienie rozsiane. Badanie potwierdziło skuteczność leku. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22751087 .
Inhibitory wychwytu zwrotnego nie są lekami doskonałymi. Zablokowanie możliwości odzyskania neuroprzekaźnika przez wydzielający go neuron doprowadza do nadmiernego wyczerpania zasobów tego neuroprzekaźnika. Poza tym jest to raczej leczenie skutków niż przyczyn. Odwrotnie sytuacja ma się z naszym barwinkiem (winkaminą). Polepsza krążenie w mózgu i zapewnia lepsze jego funkcjonowanie. Noradrenalina wytwarza się wówczas w odpowiedniej ilości i żadne inne leki raczej nie powinny być potrzebne.

środa, 9 października 2013

Dlaczego w SM nie dochodzi do remielinizacji neuronów?

Niszczenie osłonek mielinowych na aksonach neuronów jest spotykane w różnych chorobach. Zazwyczaj dochodzi jednak do procesu remielinizacji - odbudowania ubytków mieliny. Podstawowym pytaniem pozostającym bez odpowiedzi w stwardnieniu rozsianym jest przyczyna takiego stanu rzeczy. Precyzyjne określenie mechanizmu zaburzenia procesu remielinizacji pozwoliłoby wyjaśnić mechanizm tej choroby. Niestety sądzę, że dopóki będzie obowiązywać panująca niemalże od czasów wynalezienia antybiotyków teoria o decydującej roli komórek odpornościowych w SM, mechanizm ten pozostanie niewyjaśniony. Badania na małych grupach chorych i zwierzętach ze sztucznie wywołanym odpowiednikiem SM pozwalają postawić prawdopodobną hipotezę na ten temat.
W mózgu istnieją trzy ważne grupy komórek biorące udział w remielinizacji. Są to uszkodzone neurony pozbawione części otoczki mielinowej, oligodendrocyty i astrocyty. 
Oligodendrocyty to komórki gleju bezpośrednio uczestniczące w odbudowie mieliny. Oplatają swoją błoną komórkową akson doprowadzając do wytworzenia mieliny.  Co ważne, zdolność taką posiadają tylko dorosłe oligodendrocyty. Drugą grupę stanowią komórki prekursorowe dla oligodendrocytów (OPC), czyli oligodendrocyty niedojrzałe. Przy odpowiedniej stymulacji przez wytwarzane w centralnym układzie nerwowym substancje, przekształcają się w dorosłe oligodendrocyty i podejmują proces remielinizacji. W stwardnieniu rozsianym dorosłe oligodendrocyty ulegają degeneracji, a nowe najprawdopodobniej nie powstają w dostatecznej ilości. 
Trzecią grupę ważnych dla procesu remielinizacji komórek stanowią astrocyty, również należące do gleju. Są one uznawane za osiadłe makrofagi (makrofagi to duża grupa komórek odpornościowych). Posiadają, tak jak komórki odpornościowe, zdolność wytwarzania różnych cytokin i innych substancji wpływających na okoliczne komórki (czyli neurony i oligodendrocyty - działanie parakrynne), a także wpływające same na siebie (działanie autokrynne). Niektóre badania nad rolą astrocytów w SM pokazały nadmierne pobudzenie tych komórek u chorych, objawiające się nadprodukcją pewnych cytokin (można łatwo zgadnąć, że substancje te muszą wpływać na neurony i oligodendrocyty).
Podam teraz opisy kilku badań, istotnych wg mnie dla problemu remielinizacji.
W pierwszym badaniu sprawdzano wpływ białka morfogenetycznego kości (BMP4) na komórki gleju. Białko to bierze udział m.in. przy regulacji wzrostu i różnicowania osteoblastów (ważne dla procesu wzrostu kości i stawów). W organizmie występują też białka będące antagonistami BMP4. Są to m.in. folistatyna i białko noggin (NOG). W badaniu wykazano wpływ BMP4 na tworzenie prekursorowych komórek oligodendrocytów (OPC) w trakcie wywołanego zapalenia. Wzrost ilości BMP4 powodował wzrost ilości OPC, przy jednoczesnym hamowaniu przekształcania OPC w oligodendrocyty dorosłe. Skutkiem wzrostu stężenia BMP4 był więc brak powstawania nowych dorosłych oligodendrocytów.
W organizmie panuje zazwyczaj równowaga pomiędzy czynnikami działającymi przeciwstawnie. Można by więc oczekiwać, że wzrost stężenia BMP4 wskutek zapalenia spowoduje wzrost produkcji folistatyny i białka NOG. Co istotne, białka te wytwarzane są przez komórki odpornościowe. Niestety w tym badaniu tych wskaźników nie badano.
W kolejnym badaniach wykazano u chorych na stwardnienie rozsiane niższą produkcję białka NOG niż u zdrowych badanych osób. Podano czynnik zapalny TNF-Alfa, który u zdrowych osób wywołał wzrost produkcji białka NOG przez limfocyty T. U chorych na SM tego efektu nie było - zapalenie nie wywoływało wzrostu produkcji NOG. Wyciągnięto wnioski o upośledzeniu limfocytów T u chorych na SM.
W badaniu nad wydzielaniem innego antagonisty BMP4 - folistatyny - wykazano niższy jej poziom w organizmach chorych na SM niż u osób zdrowych, a także brak reakcji w postaci wzrostu produkcji w trakcie zapalenia (podawano LPS i oddzielnie TNF-Alfa) przez monocyty (makrofagi). 
Łącząc wyniki tych badań można przypuszczać, że białko BMP4 wytwarzane przez chorych na SM nawet w normalnej dla zdrowego człowieka ilości przy jednoczesnym stwierdzonym braku folistatyny i NOG powoduje sytuację nierównowagi i zbyt silnego oddziaływania w kierunku produkcji dużej ilości komórek prekursorowych oligodendrocytów kosztem tworzenia oligodendrocytów dorosłych. Brak dostatecznej ilości oligodendrocytów dorosłych powoduje niedostateczną remielinizację uszkodzonych w trakcie zapalenia osłonek mielinowych w neuronach. 
Pytanie nie powinno więc brzmieć dlaczego brak jest remielinizacji u chorych na SM, tylko dlaczego w ich organizmach nie powstaje dostateczna ilość białka NOG i folistatyny. Astrocyty są rodzajem makrofagów, stąd muszą wytwarzać te same substancje co komórki odpornościowe - prawdopodobnie również w niedostatecznej ilości.
P.S. Białko BMP4 jest ważne w trakcie rozwoju embrionalnego. Jego brak u ptaków - zięb Darwina (akurat te ptaki przebadano) - powoduje zbyt wąskie i krótkie dzioby. Piszę o tym dlatego, że zauważyłem kiedyś podobieństwo budowy dolnej części twarzy u chorych na SM. Małe, trójkątne żuchwy (jak moja ;)).




poniedziałek, 7 października 2013

Noradrenalina & serotonina czyli Bonnie & Clyde w walce z SM

O noradrenalinie i serotoninie było trochę w ostatnim poście, ale warto napisać jeszcze kilka słów. Zaburzenia stężeń obu tych substancji w organizmach chorych na SM są faktem. Nie wiadomo tylko, czy mają one charakter pierwotny (czy są przyczyną choroby), czy wtórny (czy skutkiem). Pomimo, że najprawdopodobniej ta druga odpowiedź jest prawidłowa, doprowadzenie do sytuacji normalnej (czyli zapewnienie prawidłowego oddziaływania noradrenaliny i serotoniny) powinno znacząco polepszyć stan chorych. Badania na małych grupach chorych pokazują, że tak jest rzeczywiście. Na końcu akapitów znajdziecie linki do opisów tych badań.
Pierwsze badanie ma charakter pilotażowy (czyli prawdopodobnie będzie pełne badanie jeśli wyniki będą satysfakcjonujące - tu akurat się nie spodziewam takiego obrotu sprawy ze względu na niską cenę stosowanego leku i wysokie koszty badań). Badano przez 8 tygodni zastosowanie duloksetyny (inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny) w leczeniu nadpobudliwości pęcherza moczowego u chorych z SM (także badano mocz resztkowy w pęcherzu), a także wpływ tego leku na ich jakość życia, zmęczenie i depresję. Poprawę stanu pęcherza moczowego oceniono na ok. 1/3, mocz resztkowy spadł z 38 ml do 7 ml, poprawa jakość życia wzrosła z poziomu 6.3 do 7.1. Skrótowy opis nie podaje zmiany w skali depresji. Nie jest to wielka strata, bo jest też badanie opisane poniżej.
W innym badaniu sprawdzano efektywność działania tego samego leku - duloksetyny - na depresję związaną ze stwardnieniem rozsianym (dotycz około 50% chorych) oraz syndrom przewlekłego zmęczenia. Badanie trwało 12 tygodni, choć pierwszego pomiaru efektów dokonywano już  po upływie 4 tygodni. Zarówno po 4 tygodniach, jak i na końcu badania otrzymano jednakowe wyniki - znaczną poprawę (obniżenie) depresji oraz znaczące zmniejszenie przewlekłego zmęczenia.
Kolejna badanie przeprowadzono na myszach. Sprawdzano wpływ innego inhibitora wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny - wenlafaksyny - na przebieg autoimmunologicznego zapalenia mózgu u myszy (odmiana SM u myszy). Podawano myszom dawki 6,20 i 60 mg/kg masy ciała. uzyskano znaczne złagodzenie przebiegu choroby w każdej grupie. Wenlafaksyna hamowała wytwarzanie czynników zapalnych - IL12, TNF-Alfa, Interferonu-Gamma - przez limfocyty T, splenocyty i makrofagi. Co ciekawe, lek ten zmniejszał również wydzielanie czynników zapalnych w samej tkance nerwowej - CD8, CD3, Granzym B, IL12, Interferon -Gamma, TNF-Alfa, chemokiny CCL2 i RANTES (chemokina CCL5) - poprzez zmniejszenie aktywności odpowiednich genów je regulujących. Najciekawsze jest, że wenlafaksyna powodowała zwiększenie aktywności genów odpowiedzialnych za wytwarzanie czynnika troficznego neuronów - enzymu powodującego m.in. przeżycie i regenerację neuronów.
Powyższe wyniki badań pokazują, jak ważne w kontekście SM dla funkcjonowania organizmu jest prawidłowe działanie noradrenaliny i serotoniny. Może fakt, że mają wpływ również na pracę układu odpornościowego otworzy komuś oczy. Niestety fakt, że leki te są tanie, może być powodem dla nierejestrowania ich dla leczenia SM przez farmację.
Wenlafaksyna i duloksetyna są inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny. Ich działanie nie prowadzi wprost do wzrostu stężenia tych neuroprzekaźników w organizmie. Zwiększa tylko ich ilość w przestrzeni między synaptycznej, co powoduje silniejsze działanie.
Linki:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22751087
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23783007
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18922202

niedziela, 6 października 2013

Noradrenalina, astrocyty, kaszel i choroby neurodegeneracyjne

Od kilku miesięcy przyjmuję każdego ranka tabletkę syntetycznej noradrenaliny, czyli pseudofedryny. Analizując działanie własnego organizmu doszedłem do wniosku o niedostatecznej produkcji noradrenaliny w moim organizmie. Jak ręką odjął minęło przewlekle zmęczenie i stany obniżonego nastroju. Sudafed 60 mg, lek bez recepty stosowany na kaszel okazał się usuwać znaczną część dolegliwości związaną z SM.
Naukowcy zgadzają się z poglądem o obniżonej zawartości noradrenaliny w mózgach osób cierpiących na choroby neurodegeneracyjne. Hiszpańscy naukowcy wskazali na neuroprotekcyjną rolę działania noradrenaliny, w dużej mierze ograniczającą czynniki zapalne wydzielane przez astrocyty oraz ekscytotoksyczność neuronalną. Noradrenalina wpływa na astrocyty zwiększając wydzielanie przez te komórki chemokiny CCL2. Chemokina ta wpływa na ograniczenie wydzielania glutaminianu przez neurony oraz zmniejsza pobudliwość receptorów NMDA (glutaminian działając na receptory NMDA znajdujące się na powierzchni neuronów powoduje nadmierne pobudzenie neuronów, czyli zjawisko ekscytotoksyczności typowe dla chorób neurodegeneracyjnych). CCL2 wpływa również na zmniejszenie wydzielania mleczanów przez neurony (powstają one w sytuacji braku dotlenienia komórki i zaburzeniu wewnątrzkomórkowego cyklu Krebsa). W sytuacji braku dostatecznej ilości tlenu mitochondria neuronów produkują też  większą niż normalnie ilość wolnych rodników.
Rola chemokiny CCL2 jest w organizmie niejednoznaczna. Poza mózgowymi astrocytami (pamiętajcie, że to komórki bliskie makrofagom) wydzielana jest również przez monocyty (typ makrofagów znajdujący się we krwi). Monocyty te stanowią główny element nacieków zapalnych na stawach dotkniętych zmianami w reumatoidalnym zapaleniu stawów. W miejscach tych stwierdza się wysokie stężenie CCL2. Moim zdaniem może to świadczyć o problemach z prawidłowym dotlenieniem tych obszarów. 
Inną ważną w aspekcie zawartości noradrenaliny w organizmie sprawą jest utrzymywanie równowagi stosunku serotonina/noradrenalina. Serotoniny w zasadzie prawie nigdy w organizmie nie brakuje, ze względu na powszechność występowania tryptofanu w pożywieniu. Naukowcy uważają, że serotonina kieruje układ immunologiczny w kierunku typu Th1 (czyli agresywnego), natomiast noradrenalina przeciwnie, w kierunku Th2 (czyli łagodnego). Wiadomo, że typ Th1 jest typowy dla chorób autoimmunologicznych (nadreaktywność układu odpornościowego), natomiast Th2 typowy dla osób podatnych na nowotwory (zbyt słaba odpowiedź układu odporności). Jak widać, kluczowe dla zachowania zdrowia jest utrzymywanie równowagi w organizmie. Z tego względu należy uważać ze stosowaniem nawet niewinnych leków. Najlepiej poprzedzić je dokładnymi badaniami zawartości poszczególnych składników we krwi.