Kilka wskazówek do poszukiwań

Pomyślałem sobie, że może ktoś przyłączy się do moich poszukiwań. Poniżej podam kilka tematów obecnie mnie nurtujących. W Internecie jest wszystko - trzeba tylko dobrze poszukać.

1. Neuropeptyd Y i ewentualny wpływ niskiego poziomu na SM. Przyczyny obniżonego poziomu.

2. Proopiomelanokortyna (POMC) - prekursor neuropeptydów (w tym endorfin). Wytwarzanie, błedy genetyczne, inhibitory w organizmie. (Wątpiącym z forum SM: produkty POMC odpowiadają za pigmentację skóry, oczu i otyłość - pzdr;-).

3. Ewentualny wpływ tlenku azotu na wytwarzanie proopiomelanokortyny.

Dobrej zabawy!

Wątpliwości

Od kilkunastu dni znacząco wzrósł ruch na blogu - muszę więc wyjaśnić kilka spraw. Zwłaszcza po rozpoczęciu dyskusji na jego temat na jednym z SM-owych forów. 

Po pierwsze - nie jestem żadnym lekarzem ani naukowcem. Jestem od 17-u lat chory na SM. Nigdy nie przyjmowałem "cudownych" i drogich leków oferowanych przez neurologię. Prezentowane tu treści są wynikiem moich przemyśleń dokonywanych na podstawie czytanych w dużej liczbie prac naukowych oraz obserwacji własnego organizmu. Testuję na sobie dużą ilość leków, które typuję na podstawie własnych poszukiwań. Nie mam pojęcia, czy leki, które na mnie działają, podobnie oddziałują na innych chorych. Jeżeli nie widzę efektów po kilku tygodniach - odstawiam lek i biorę następny. Dwa z leków, które proponuję (statyna i ACE), to jedyne leki, które dały pozytywny efekt w trakcie badań naukowych nad SM w postaci zmniejszenia liczby ognisk zapalnych w mózgu. Niestety pierwszy z nich nie pasował do obowiązującej w neurologii teorii SM i został "obalony" na kongresie neurologicznym w USA. Podniesiono, że statyny hamują wytwarzanie cholesterolu, który jest potrzebny do remielinizacji. Fakt, że remielinizacja u chorych i tak z nieznanych neurologii przyczyn nie występuje, nie miał znaczenia. Tak samo jak fakt, że liczba ognisk malała już po kilku miesiącach przyjmowania leku. Ja mogę teorie neurologiczne mieć w nosie.

Inhibitor konwertazy angiotensyny - drugi z leków przebadanych pod kątem SM dający rezultat w postaci zmniejszenia liczby ognisk zapalnych (badanie na zbyt małej liczbie chorych i bez ślepej próby). Ktoś (słusznie) pyta dlaczego miałby pomagać w SM lek obniżający ciśnienie, skoro w innym poście piszę o zespole ortostatycznym (obniżone ciśnienie w pozycji stojącej) zaobserwowanym u siebie? Prawdopodobnie kluczem nie jest sam fakt obniżania ciśnienia (poza tym zdaniem znajomego lekarza ACE obniża ciśnienie tylko osobom z nadciśnieniem), tylko blokowania pewnego cyklu przemian angiotensyny I w angiotensynę II. Być może chodzi o wstrzymany rozkład endorfin i innych neuropeptydów. Być może o efekt uboczny w postaci podwyższenia poziomu potasu w organizmie albo o coś innego. Nie wiem tego, ale wiem, że na mnie to działa - chodzę po nim naprawdę dobrze. ACE może zwiększać przepuszczalność ścian naczyniowych, co z pewnością jest niekorzystne. Z tego powodu jem to razem z cyclonamine dającym efekt uszczelnienia ścianek żylnych.

Leki zazwyczaj mają działanie plejotropowe, czyli wielokierunkowe. Jak poczytacie profesjonalne opisy działania skutecznych leków zobaczycie, że mechanizm ich działania jest zwykle niewyjaśniony.

Dlaczego piszę o moich obserwacjach częstego współwystępowania SM z jasnym kolorem oczu i brakiem otyłości? Z prostego powodu - bo tylko takie osoby znam. Jak poznam inne - na pewno napiszę. Co ciekawe, po napisaniu o tych obserwacjach, natknąłem się na pewne naukowe związki tych cech (melaniny i leptyny) z działaniem mózgu, o czym napiszę niedługo.

Nie twierdzę, że jestem alfą i omegą, że nigdy się nie mylę. Cały czas się uczę i szukam. Duża grupa z Was nie pracuje i ma kupę wolnego czasu. Poświęćcie go na własne poszukiwania, zamiast narzekać na swój los. Nie liczcie na neurologię - teoria o przyczynach SM wciąż tkwi w założeniach z połowy XX wieku (wg mnie błędnych). Założenia te ukierunkowują badania naukowe nad nowymi lekami niszczącymi układ odpornościowy. Jedynym efektem jest strzyżenie podatników z miliardowych kwot. Nie ma żadnej szansy, że lek na SM zostanie wynaleziony w przeciągu najbliższych pięćdziesięciu lat. Już dzisiaj musiałyby rozpocząć się badania nad skutecznym lekiem. Z racji charakteru choroby musiałyby trwać jakieś 5-7 lat. Potem badania sprawdzające i kilkuletnia procedura wprowadzenia leku. Nie da się tego zrobić bez wsparcia farmacji i środowiska neurologicznego. Pierwsza żyje z obecnego stanu rzeczy, drudzy musieliby przyznać się do błędu, co u naukowców jest mission impossible.

Zadajcie sobie pytanie odnośnie przebiegu choroby najsłynniejszego SM-owca w Polsce (szermierza). Czy to przypadkiem nie dobrzy ludzie (wraz z neurologami), którzy zrzucili się na cudowny lek Gilenya (masakruje układ odpornościowy), zafundowali mu rozsiany (nomen-omen) nowotwór kręgosłupa (potem zarządzono kolejną zbiórkę na operację w Niemczech). Czy nie świadczy to pośrednio o naczyniowym podłożu SM?

Nikogo nie namawiam do porzucenia terapii. Każdy odpowiada za własne życie i zdrowie i decyzje musi podejmować sam. Nie wiem tylko, jak w dzisiejszych czasach neurolodzy mogą zapisywać ludzi na interferon. Jest już opublikowane kilka badań naukowych, z których wynika, że interferon ma skuteczność równą placebo. Ma też wiele niekorzystnych skutków ubocznych. I to już nie jest niestety placebo.

Oś, układ sympatyczny, endorfiny, limfocyty i stwardnienie rozsiane, czyli cztery w jednym (promocja dla wybranych)

Poniżej zamieszczam schemat zależności pomiędzy osią podwzgórze-przysadka-nadnercza, układem nerwowym współczulnym (zwanym sympatycznym), neuropeptydami (w tym endorfinami) i układem odpornościowym (czyli tym co moim zdaniem szwankuje w SM). Od kilkunastu dni starałem się stworzyć podobny wykres. Na szczęście ktoś już to zrobił wcześniej i oszczędził mi pracy. Rysunek autorstwa dr Mariusza Wirgi, 1992. Jak to działa przedstawię w następnym odcinku. CDN

Hipotonia i stres

Jedną z możliwych przyczyn braku prawidłowej komunikacji elementów osi podwzgórze-nadnercza-przysadka w organizmie chorego na SM jest nieprawidłowe krążenie krwi w naczyniach łączących nadnercza z mózgiem. Nadnercza wydzielają hormony: kortykosteroidy, mineralokortykoidy, małe ilości androgenów i katecholaminy (adrenalina i noradrenalina). Katecholaminy mają kluczowe znaczenie dla działania układu współczulnego. Przesył tych substancji do podwzgórza i przysadki następuje przez układ krwionośny. W krótkim czasie krew zawierająca te związki powinna dotrzeć do mózgu i wywołać adekwatną odpowiedź podwzgórza i przysadki (na zasadzie sprzężenia zwrotnego). Dlaczego układ ten działa nieprawidłowo?

Analizując powyższy problem znalazłem dolegającą mi inną przypadłość, prawdopodobnie wiążącą się ze stwardnieniem rozsianym. Generalnie czas wolny spędzam w pozycji leżącej na kanapie. Pozycja pionowa dosyć szybko mnie męczy (nawet siedząca). Zmierzyłem sobie wczoraj wieczorem  ciśnienie krwi na leżąco i stojąco (po 3 minutach). Odczyt na leżąco: 127/88. Na stojąco: 93/62. Objaw ten nosi nazwę hipotonii ortostatycznej (jest też podobne schorzenie - zespól wazowagalny). Polega na znaczącym spadku ciśnienia krwi w pozycji pionowej. Prawdopodobną przyczyną jest problem z przepływem krwi z poziomu poniżej serca (kończyny dolne i dół tułowia) wynikający ze zbyt słabej budowy ścian żył. Pod wpływem wzrostu ciśnienia krew w żyłach powinna płynąć do góry. Wskutek zbyt wiotkich żył efekt ten jest zbyt słaby - część energii idzie na rozszerzanie za słabych naczyń. Badania naukowe wskazują, że w skrajnych przypadkach następuje przesączanie osocza przez ścianki żył w ilości 1500 ml! O taką (zwykle dużo mniejszą) objętość spada więc pojemność krwi w łożysku naczyniowym, co powoduje znaczny spadek ciśnienia.

Problemem jest to, że serce jest pompą tłocząca, z mała zdolnością ssania krwi. Przyjmuje się, że bez pomocy mięśni jest w stanie podnieść krew zaledwie o 16 cm (czyli tylko od pępka wzwyż).

Badacze coraz częściej podnoszą kwestię słabej budowy naczyń żylnych (tworzących barierę krew-mózg) u chorych na stwardnienie rozsiane. Nie widzę przyczyny dla której budowa naczyń mózgu miałaby się znacząco różnić od naczyń w reszcie organizmu.

Być może jest tak, że hormony nadnerczy "wyrzucone" do krwiobiegu zbyt wolno i w zbyt małej ilości docierają do przysadki, której odpowiedź jest również zbyt słaba (nieadekwatna do potrzeb w danej chwili).

Generalnie z problemem spadającego ciśnienia poradziłem sobie dość szybko. Wróciłem do Cyclonamine (3xdziennie - lek uszczelnia ściany naczyń krwionośnych), co spowodowało normalizację ciśnienia (jak na razie przynajmniej). Są zresztą dwa inne leki stosowane w podobnych sytuacjach: Cortineff i Gutron. Ten drugi jest agonistą receptora alfa-adrenergicznego istotnego przy działaniu układu współczulnego. Już od jakiegoś czasu planowałem spróbować coś z tej grupy (z całkiem innego powodu - a może okaże się tym samym powodem).

Przy okazji - zawsze dziwiłem się, że muszę zawsze siedzieć w  pozycji "noga na nogę", najlepiej podwójnie owiniętą. Okazuje się, że jest to najprostszy sposób poprawy stanu w hipotonii ortostatycznej. Nie znalazłem nigdzie dlaczego, ale zaręczam - działa.

Stres w stwardnieniu rozsianym

Zawsze jest tak samo z tymi moimi poszukiwaniami. Jak dotknę jakiegoś tematu, który wydaje mi się dosyć jednoznaczny i w miarę prosty, jeśli chodzi o zależność przyczyna-skutek, okazuje się, że materiału do analizy jest mniej więcej tyle, ile w jednej grubej powieści. Tak jest i teraz. Co chwila wydaje mi się, że odpowiedź jest już  za kolejnym zakrętem. Wiem, że jest ich coraz mniej, ale nie potrafię wskazać ile (spodziewam się jeszcze tak około dwóch :-)). Na szczęście sporą ilość podpowiedzi podsuwa mi obserwacja reakcji własnego organizmu. Bez tego byłbym jak ślepy na ciągu kilkunastu skrzyżowań dróg. 

Nie ulega dla mnie wątpliwości, że podstawowym niedomagającym mechanizmem u chorych na SM jest działanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz działanie układu współczulnego. W zasadzie po słowie oś powinno być jeszcze:" miejsce sinawe mózgu". Ta oś to system wzajemnego wpływu hormonów poszczególnych gruczołów regulująca najważniejsze procesy życiowe związane z reakcją na stres. Przy czym mówimy tu o stresie fizjologicznym (szersze niż stres psychiczny). Jest to jakakolwiek istotna zmiana wpływająca na stan homeostazy (równowagi) organizmu wymuszająca wyzwolenie szeregu reakcji organizmu w celu powrotu do równowagi lub adaptacji do nowych warunków. Reakcja na działanie tzw. stresora psychicznego (np. nagła niebezpieczna sytuacja) jest jedną z nich (obok stresorów fizykalnych). Najpierw omówimy kwestię działania naszej "osi", mimo, iż mechanizm ten działa wolniej niż układ współczulny (bodziec-strach-panika-ucieczka/walka). 

Miejsce sinawe mózgu to obszar w centralnej części pnia mózgu. Odpowiada za uruchomienie "osi" w przypadku zadziałania stresorów fizykalnych i psychologicznych. Są to: hipoglikemia (spadek poziomu glukozy we krwi), spadek ciśnienia krwi, spadek objętości krwi, zaburzenie termoregulacji) oraz "stresy" psychologiczne. Jest miejscem produkcji noradrenaliny (obok nadnerczy). Pobudzone tymi czynnikami neurony miejsca sinawego wysyłają impulsy do podwzgórza mózgu. Nietypowe jest połączenie tych dwóch  ośrodków. Nie ma typowego charakteru synaptycznego (typowy: synapsy chemiczne - "luźne wtyczki i gniazdka wymagające neurotransmitera" lub synapsy elektryczne - "dopasowane wtyczki i gniazdka bez neuroprzekaźnika"). Jest to tzw. połączenie objętościowe, spora przestrzeń dzieląca synapsy miejsca sinawego i podwzgórza wymaga wydzielenia przez te pierwsze dużej ilości noradrenaliny (neuroprzekaźnika), która zostaje przechwycona przez synapsy neuronów podwzgórza. Daje to możliwość zwrotnego pobudzania miejsca sinawego przez podwzgórze (i nakręcanie reakcji stresowej). Pobudzone  podwzgórze wydziela hormon kortykoliberynę (CRH), która działąjąc na przysadkę powoduje wydzielanie przez nią (do krwiobiegu) hormonu kortykotropiny (ACTH). ACTH dociera do nadnerczy i pobudza je do wydzielania glukokortykoidów (głównie kortyzolu). Kortyzol hamuje działanie podwzgórza i przysadki. Tak więc cały trójkąt osi działa na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Po jakimś czasie niewystępowania stresora zewnętrznego poziom ww. hormonów stabilizuje się i pozostaje w równowadze.

Przewlekły i ciężki stres w stwardnieniu rozsianym często sadza ludzi na wózki. Nie słyszałem, żeby ktoś z takiego wózka wstał. O tym jakie mogą być przyczyny niszczącego wpływu stresu na organizmy chorych - w następnej części. Dla zasygnalizowania - widzę tu kilka możliwości. Nieprawidłowe funkcjonowanie któregoś z elementów osi z powodów autonomicznych (np. nieprawidłowa budowa, itp.), nieprawidłowe przesyłanie sygnałów między jej elementami (niedomagające drogi przesyłu), istnienie czynników zakłócających ten sygnał (impuls wyjściowy prawidłowy, wejściowy zmieniony), nieprawidłowe działanie genów (kodowanie przemian i aktywności istotnych dla działania osi aminokwasów).
P.S. Przysadka odpowiada za produkcję endorfin - tak, żeby pokazać łączność z poprzednim postem.

Sposób działania kuracji niskimi dawkami naltreksonu

Zrozumienie sposobu działania tej kuracji jest kluczowe dla jej efektów. Jest to o tyle istotne, że ewentualne błędy mogą zakończyć się efektem dokładnie przeciwstawnym - czyli postępem choroby. 

Terapia ta polega na przyjmowaniu raz dziennie bardzo małej ilości leku (Adepend) - od 2 mg do 4,5 mg. Jedna tabletka (50 mg) starcza na około dwadzieścia dziennych dawek. Naltrekson w normalnej dawce skutecznie blokuje działanie receptorów opioidowych. Ich znaczne zablokowanie może spowodować poważne problemy i wyzwolić rzut SM.  Dawka stosowana w omawianej kuracji ma tylko jedno zadanie - przyhamować na krótki czas działanie receptorów opioidowych. Organizm reaguje na taki stan zwiększeniem produkcji endogennych opioidów (endorfin). Można to łatwo wytłumaczyć dążeniem organizmu do zachowania homeostazy, czyli równowagi. Brak ilości wolnych receptorów opioidowych skutkuje natychmiastowym zwiększeniem produkcji substancji na te receptory działających. Naltrekson przestaje działać po jakiejś godzinie. Ten czas wystarcza na zwiększenie poziomu endorfin. Co wykazały badania, chorzy na stwardnienie rozsiane mają niższy od zdrowych osób poziom endorfin. Poziom ten jest wprost powiązany z ciężkością przebiegu SM. 

Warto zadać pytanie, dlaczego stwardnienia rozsianego nie leczy się opioidami. Opioidy egzogenne, czyli dostarczane z zewnątrz, bardzo szybko wywołują zjawisko wzrostu tolerancji na "lek". Prawdopodobnie na wzmożone dostawy organizm reaguje zmniejszeniem ilości receptorów opioidowych, co powoduje konieczność zwiększenia dawki. Poza tym opioidy powodują skrajnie silne uzależnienie fizyczne (heroina), groźne dla życia.

W tym miejscu trzeba powiedzieć o operacji CCSVI i jej natychmiastowej skuteczności. Po około 10 dniach dobra połowa korzystnych efektów mija bezpowrotnie. Zabieg wykonuje się w znieczuleniu miejscowym. Pacjent jest cały czas przytomny i w celu uspokojenia podaje się mu w małej dawce leki opioidowe. Dlatego zabieg CCSVI pomoże na trwałe tylko osobom z rzeczywistymi i znacznymi deformacjami naczyniowymi (jak u mnie), czyli tak na oko 20% pacjentów. 

Powinienem też chyba pochwalić się dobrym instynktem w wyborze pierwszego leku (Apo-Perindox), który stosuję do dziś. Inhibitory konwertazy angiotensyny, poza poszerzaniem naczyń (i zmniejszaniem w efekcie produkcji tlenku azotu) zapobiegają przemianie angiotensyny I w angiotensynę II. Angiotensyna II odpowiada za rozkład endogennych opioidów, czyli endorfin. Ograniczenie jej ilości zwiększa tym samym poziom endorfin. Jeśli nie biorę przez dwa dni tego leku - pojawiają się problemy z prawą nogą. Gdy zaczynam brać - znikają.

Jak przygotować dawkę 2 mg (od takiej zaczynamy) Adependu. Wg przepisu znalezionego w internecie: Bierzemy cztery tabletki (razem 200 mg), wrzucamy do moździerza, rozcieramy. Wrzucamy 19800 mg węglanu wapnia (19,8 g). Rozcieramy z tabletkami i mieszamy przez dwadzieścia minut. W efekcie mamy 20 g leku. W każdym gramie znajduje się teraz 10 mg naltreksonu. Zaczynamy kurację od dawki 2 mg naltreksonu, czyli 0,2 g mieszanki. Bierzemy codziennie przed snem. Po około 2 tygodniach można zwiększyć dawkę do 0,4 g (czyli 4 mg). Pozytywne skutki kuracji powinny pojawić się od razu. Jeśli przez tydzień nie ma żadnych, sugerowałbym odstawienie leku, albo zmniejszenie dawki.
Wydaje mi się, że kluczowe dla wyjaśnienia SM będzie wskazanie czynnika powodującego utrzymywanie niskiego poziomu równowagi endorfiny-receptory opioidowe. Modyfikacja tego czynnika spowoduje wyleczenie stwardnienia rozsianego.
Tytułem uzupełnienia (27.06.2013). Badacze ustalili wpływ wysokiego poziomu wydzielanej przez szyszynkę melatoniny na niski poziom endorfin we krwi badanych. Wydzielanie melatoniny przez szyszynkę może zostać zablokowane podaniem niskiej dawki naloksonu (blokującego receptory opioidowe jak naltrekson). Wskutek tego poziom endorfin rośnie.

Kluczowy mechanizm i lek na SM?

Czas od ostatniego postu poświęciłem na analizę działania wszystkich znanych receptorów komórkowych, ich agonistów i antagonistów. Sporo z tych substancji/leków wypróbowałem na sobie. Wyniki tych poszukiwań dały mi dużo do myślenia. Poniżej efekty.

Główny mechanizm występujący w stwardnieniu rozsianym polega prawdopodobnie na wpływie pewnych substancji wytwarzanych w organizmie na receptory opioidowe w neuronach, a także na receptory opioidowe znajdujące się w limfocytach T (i prawdopodobnie makrofagach). Głównym podejrzanym w obu przypadkach jest tlenek azotu pochodzenia naczyniowego, chociaż mogą to być inne substancje zmieniające działanie tych receptorów. Krótko mówiąc chory na SM jest na ciągłym, lekkim "haju". Tlenek azotu działając na receptory opioidowe pobudza je do działania. Wskutek wewnątrzkomórkowych procesów związanych z białkiem sygnalizacyjnym G następuje nadmierne wzbudzenie komórek odpornościowych oraz "ekscytacja" neuronów. W efekcie układ odporności staje się nadwrażliwy. Jakikolwiek niewielki impuls odbiera jako zagrożenie i wzbudza stan zapalny (mieliny). Zapalenie nakręca się samo przez tlenek azotu wytwarzany przez makrofagi. Dodatkowo wydzielany przez nie tlenek azotu wpływa na receptory opioidowe w neuronach. O zjawisku ekscytotoksyczności pisałem w poprzednim poście i tam możecie poczytać o zaburzeniach impulsów w neuronach tym spowodowanych, odpowiadających moim zdaniem za niemal wszystkie objawy choroby.

Prawdopodobnie istnieje także inny czynnik sprzęgający się z działaniem tlenku azotu na receptory opioidowe neuronalne i limfocytyczne (?;-)). Wydaje mi się, że nieprawidłowa ekspresja genów kodujących aminokwas - tyrozynę może być takim czynnikiem. Tyrozyna ma duży udział w procesach oddziaływania na receptory opioidowe. Czynnik ten jest dla nas nieistotny z jednego względu - wystarczy przyblokować działanie receptorów opioidowych, aby zatrzymać postęp stwardnienia rozsianego. Tym bardziej, że na rynku polskim jest lek stosowany w leczeniu alkoholizmu mający odpowiednie dla nas działanie.

Lekiem tym jest Adepend (Naltrexon). Cena około 250 zł. Należy stosować go w bardzo niskich dawkach. Opakowanie starcza na ponad 10 miesięcy. W kolejnym poście podam szczegóły stosowania. Lek ten otrzyma jak sądzę każdy alkoholik od swojego psychiatry. 

Co ciekawe, podobny mechanizm jak wyżej opisywany zachodzi prawdopodobnie w każdej chorobie autoimmunologicznej. Reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Crohna i dziesiątki innych.

Mam nadzieję, że ten Wielkanocny zając ode mnie okaże się rozwiązaniem Waszych problemów.