Melatonina, czyli jeden kij w szprychy dwóch kół stwardnienia rozsianego

Już po napisaniu ostatniego posta trafiłem na ciekawy opis badania z 1982 roku http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC346119/ dotyczącego wpływu melatoniny i serotoniny na neuronalne kanały sodowe ENAC. Co prawda wtedy kanały te nie były jeszcze określone z nazwy, ale wiedziano już, że nabłonek komórkowy przepuszcza kationy sodu i przewodnictwo to może być hamowane przez amiloryd (lek moczopędny). Okazało się, że serotonina i melatonina działają podobnie jak amiloryd - blokują kanały sodowe ENAC. Przypominam, że kanały te są najprawdopodobniej odpowiedzialne za osadzanie sodu w komórkach mózgowych osób z SM. Ilość osadzonego sodu jest wprost proporcjonalna do niesprawności i nasilenia objawów SM. 

Serotonina i melatonina to bardzo podobne związki produkowane w jednym procesie - melatonina w porze ciemnej, serotonina w porze jasnej. Procesem tym jest szlak przemiany tryptofanu (tryptofan to aminokwas występujący prawie we wszystkich produktach żywnościowych - zwłaszcza w zbożach). Wiadomo z badań, że szlak ten w organizmach osób chorych na stwardnienie rozsiane przebiega nieprawidłowo. Wiadomo też, że zachorowanie na SM jest zawsze związane z tąpnięciem w produkcji melatoniny. Szczególnie dużo produkują jej organizmy dziecięce (melatonina zastępuje u dzieci niewykształcony jeszcze układ odpornościowy). Pierwsze tąpnięcie ma miejsce po zakończeniu okresu dojrzewania (czyli 15-16 lat), kolejne kilka lat po dwudziestce. Zwykle ten drugi raz oznacza początek SM. 

Z powyższego można wysnuć wniosek, że rozwój niesprawności i innych objawów choroby w stwardnieniu rozsianym zależy od zmiany wielkości produkcji serotoniny i melatoniny. Wynika też, że pierwotną i bezpośrednią przyczyną SM może być nieprawidłowo przebiegający szlak tryptofanu. Trzecim wnioskiem jest taki, że można poprawić niedoskonałość natury i przyjmować melatoninę w tabletkach uzupełniając niedostatki natury. Można przyjmować ją tylko na noc i w małych dawkach (max.3 mg). Duże dawki mają inne, niekorzystne dla nas działanie. Serotoniny w dzień przyjmować się nie da, bo w farmacji analog serotoniny nie występuje. Można próbować z tzw. inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i jednocześnie inhibitorami MAO, zwiększając ilość serotoniny w przestrzeni międzysynaptycznej neuronów, ale nie wiem, czy to akurat pomoże i jaki będzie miało wpływ na inne niż kanały sodowe ENAC sprawy w mózgu.

W związku z nieprawidłowym szlakiem przemiany tryptofanu konieczne jest przyjmowanie witaminy B6. Jest to konieczne w celu detoksykacji mózgu z kwasu chinolinowego. Możecie o tym poczytać tutaj i tutaj i tutaj . 

A co z naszym drugim kołem SM? Jak na razie melatonina to kij w kole pierwszego. Przypominam, że drugie koło to zestaw receptorów jądrowych (zwykle związanych z przemianą witaminy A) w organizmie (RAR,ROR,RXR,LXR i kilka innych). W kilku badaniach okazało się, że dostarczenie do organizmu chorego na SM substancji będącej ligandem (wiążącej się z) dla któregokolwiek z tych receptorów przywraca remieliniazację neuronów w mózgu zwierząt (naprawia ubytki w mózgu). I tutaj przechodzimy do najciekwaszego. Melatonina jest jedynym znanym ligandem receptora jądrowego ROR alfa. Receptor ten reguluje rytm dobowy i rozwój limfocytów. Syntetyczne ligandy receptora ROR alfa hamują rozwój stwardnienia rozsianego (trwają badania).

Mamy więc kij z melatoniny w obu kołach. Proponuję przyjmować dawkę melatoniny (3 mg na noc), witaminę B6 i nie przyjmować tryptofanu w suplementach ani pieczywie glutenowym (czyli prawie każdym). Co prawda tabletka melatoniny to nie to samo, co wytworzona w mózgu przez szyszynkę, ale zawsze coś. Ważniejsze jest, żebyście zaciemniali na noc okna, a najlepiej spali w opaskach (hotelowych na oczy). Zwłaszcza latem z uwagi na krótką noc. Wasza szyszynka w takich warunkach będzie pracować na 100% i produkować spore ilości melatoniny w mózgu, czyli w miejscu gdzie jest najbardziej potrzebna.

Aż nie mogę uwierzyć, że historia o SM mogłaby być tak prosta. Na dzisiaj tak to wygląda.

Kilka luźnych myśli

Dwa główne mechanizmy SM przedstawione w ostanim poście pozwalają wyjaśnić wiele z tajemnic stwardnienia rozsianego.

* 

Receptory jądrowe tworzą zwykle tzw. heterodimery - podwójne cząsteczki związane z hormonami, takimi jak m. in. receptory tarczycy czy witaminy D. Heterodimery, aby skutecznie oddziaływać muszą być połaczone z ligandami dla obu części składowych. Nic nie da połączenie witaminy D (liganda dla receptora witaminy D) z heterodimerem, jeżeli w organizmie nie będzie dostatecznej ilości liganda dla sparowanego receptora RXR (jego ligandem jest kwas 9-cis retinowy - powstaje w stałej ilosci ok.12% przy przemianie retinolu do kwasu retinowego). Taki niepełny heterodimer nie będzie w stanie regulować około 200 genów, które kontroluje. Podobnie sprawa ma się z hormonami tarczycy. Niewiele da faszerowanie organizmu witaminą D czy hormonami tarczycy, jeśli druga część heterodimeru nie znajdzie swojego liganda. Na rynku jest kwas 9-cis retinowy, wykorzystywany do leczenia egzemy skórnej. Kosztuje ponad 2000 zł za opakowanie (Toctino). Żeby wytworzyć znaczną jego ilość w organizmie niedużym kosztem należy wypić butelkę białego wina do dużej kolacji zawierające w składzie sporą ilość witaminy A (na mnie najlepiej działa hiszpańska paella).

*

Odpowiedź na temat przyczyn "epidemii" stwardnienia rozsianego w ostatnich latach prawdopodobnie wiąże się ze zmianami w odżywianiu. Tzw. zdrowe diety minimalizujące ilość spożywanych tłuszczów zwierzęcych, soli, kult "nawadniania" organizmu czystą źródlaną wodą działają napędzając liczbę zachorowań. 

Padamy ofiarą nieograniczonego dostępu do wody pitnej, do której przez setki tysięcy lat dostęp był ograniczony. Wypłukiwanie sodu z osocza jest ulubioną rozrywką współczesnego człowieka. Podobnie rzecz ma się z wynalezieniem ognia. Początkowo pieczone na nim było upolowane mięso, co dostarczało oksysteroli (ligand dla receptora LXR). Dzisiaj chude mięso gotuje się na parze. Warzywa jadane wcześniej na surowo dzisiaj gotuje się. W ten sposób dochodzi do wprowadzania do organizmu prekursorów witaminy A (karotenoidów), bez aktywacji w jelitach enzymu dehydrogenazy retinolu (nie dochodzi do fermentacji warzyw w jelitach z powodu ich ugotowanej formy). Podobnie przeprowadzka ze słonecznego południa i wynalezienie kremów-blokerów UV spowodowała niekorzystnie zwiększoną aktywność receptorów kwasu retinowego.

*

Wiadomą rzeczą jest, że najostrzejszy przebiego stwardnienie rozsiane ma u byłych sportowców i żołnierzy (znana jest epidemia SM wśród żołnierzy USA wracających z Iraku). W armii USA w gorącym Iraku nawadniadnianie organizmów było oczkiem w głowie dowódców. Woda mineralna pita była tam na rozkaz kilka razy dziennie (po pół litra). Uprawianie sportu wiąże się z dużą utratą wody z organizmu, uzupełnianą zazwyczaj wodą mineralną. Zamiast wody powinno im się podawać napoje izotoniczne - lepsze nawodnienie i utrzymanie poziomu elektrolitów (zwłaszcza sodu, którego w osoczu jest najwięcej). Przyzwyczajenie do picia dużej ilości wody wchodzi w krew (nomen omen) - wiem to po sobie.

*

Znane jest szkodliwe (i natychmiastowe) działanie stresu na organizmy osób z SM. Władza w ręce czy nogach jest momentalnie ograniczona.  Dopiero niedawno stwierdzono, że zadziałanie stresu powoduje natychmiastowy wyrzut wazopresyny z przysadki mózgowej. Noradrenalina wydzielana w tej samej sytuacji przez nadnercza ma korzystne działanie (sprawdziłem to farmaceutycznie na sobie). Wazopresyna działa na organizm poprzez wiązanie się ze swoimi receptorami V1, V2 i V3. Jeżeli uda się zablokować te receptory - działanie wazopresyny zostanie zniesione/ograniczone. Na rynku są leki - inhibitory receptorów wazopresyny. 

*

Wiele z leków mogących leczyć stwardnienie rozsiane jest jeszcze w badanich (zwykle nie dotyczących leczenia SM) lub są opatentowane (jak Toctino). Za kilka lat sytuacja się zmieni. 

*

Zdumiewające jest, że każdy może sam leczyć swój SM bardzo prostymi i tanimi sposobami zmieniając sposób odżywiania. Rezygnacja z glutenu (nadprzepuszczalność jelit), kieliszek alkoholu do obiadu (ale nie czerwonego wina!), ograniczenie spożycia żywności z witaminą A (beta karoten), rezygnacja z wody mineralnej na rzecz napojów o wiekszej osmolalności, zmniejszenie ilości napojów do 1,2 l dziennie, znaczne zwiększenie ilości spożywanej soli, nie rezygnowanie z pieczonego/smażonego mięsa (oxsysterole). Brzmi jak zaprzeczenie zdrowej diety, ale efekty mogą okazać się zdumiewające (jak w moim przyapdku).

*

Mimo, że "badaniami" nad SM zajmuję się dopiero trzy lata, widzę, że wiele z dzisiejszych zaleceń stosowałem intuicyjnie już wcześniej. Mój rezonans mózgu w porównaniu z tym sprzed 5 lat wykazał praktyczny brak nowych zmian zapalnych. Choruję dwadzieścia lat, a liczbę ognisk mam niepoliczalnie dużą. Mój stan fizyczny zmienił się na lepsze.

*

Leki, które w badaniach nad mysim SM okazały się cofać chorobę, należą do dwóch grup: zmniejszających wydzielanie wazopresyny oraz będących różnymi ligandami receptorów jądrowych.

Dwa koła zamachowe stwardnienia rozsianego

Dużo czasu minęło od poprzedniego posta - przepraszam stałych czytelników. Mam nadzieję, że tego czasu nie zmarnowałem. 

Nieprawidłowości związane z przemianą witaminy A w organizmach osób chorych na SM (i inne autoimmunologiczne) i badania jakie znalazłem na ten temat doprowadziły mnie do wniosku, że głównym kołem zamachowym chorób autoimmunologicznych są nieprawidłowości w działaniu receptorów jądrowych (RAR, ROR, RXR,LXR, PPAR-Gamma, PPAR-Alpha). Receptory te są powiązane między sobą siecią oddziaływań. Mimio, że mają one różne ligandy (czyli chemiczne wtyczki), na czoło wysuwa się kwas retinowy, czyli metabolit retinolu (witaminy A). Paradoksalny skutek pochłaniania wysokich dawek witaminy A powoduje zbyt niską przemianę retinolu do kwasu retinowego i zbyt słabe jego oddziaływanie na receptory jądrowe. W doświadczeniach nad stwardnieniem rozsianym podawanie każdego potencjalnego liganda (kwas retinowy, kwas 9-cis retinowy, oksysterole i inne) któregokolwiek z tych receptorów powodowało uruchomienie remielinizacji neuronów. Większość tych ligandów to związki niedostępne w normalnym obrocie handlowym, chcoiaż nie wszystkie. Przykładem są ligandy receptora wątrobowego LXR - oksysterole - utlenione pochodne cholesterolu. Po ludzku mówiąc jest to przypalony tłuszcz zwierzęcy. Podsumowując - za brak remielinizacji odpowiada w SM prawdopodobnie problem ze zbyt pobudzonymi receptorami jądrowymi w stosunku do dostępnych w organizmie ligandów.

Wyjaśnił się jak sądzę problem związku SM (i innych auto-) ze słońcem. Okazuje się, że promieniowanie UV powoduje spadek czułości receptorów kwasu retinowego (RAR), czyli maleje "autoimmunologiczność" SM. Podsumowując - przeprowadzka chorego na południe ma sens w każdym wieku. O receptorach jądrowych jeszcze będę pisał.

Moje poszukiwania wskazują, że istnieje drugie koło zamachowe SM, konieczne do zaistnienia choroby. Nie wiem czy pamiętacie, ale przedstawiałem kilka postów wstecz wieloletnie badanie nad kilkuset tysiacami ludzi pod kątem zapadalności na różne nowotwory. Wyniki tego ankietowego badania zostały wykorzystane do określenia związku między żywieniem, a zapadalnością na SM (niektórzy badani złapali SM). Najdziwniejszym wnioskiem był ten, który łączył SM z piciem wody mineralnej. Osoby, które piły ją regularnie, częściej zapadały na stwardnienie rozsiane. Inne badanie wskazywało na gromadzenie sodu w mózgach osób z SM i proporcjonalną do zawartości sodu niesprawność. Po nitce do kłębka. Dzisiaj mogę z wysokim prawdopodobieństwem stwierdzić, że drugim kołem zamachowym są nieprawidłowości w działaniu gospodarki wodno-sodowej organizmów z SM. Organizm reguluje stan nawodnienia wydzielając hormon antydiuretyczny - wazopresynę (AVP). Obniżenie ilości krwi w łożysku naczyniowym (odwodnienie), wzrost osmolalności osocza (gęstości) powoduje zwiększanie wydzielania wazopresyny. CO ciekawe dzieje się tak również przy zadziałaniu czynnika stresu. Wydzielanie wazopresyny uruchamia szereg nieciekawych zdarzeń w organizmie, w tym aktywację śródbłonkowych kanałów sodowych (ENaC) przewodzących sód do komórek na których się znajdują (w wypadku SM istotne są mózgowe  astrocyty włókniste wyposażone w receptory ENaC). Rozumując logicznie można wyciągnąć wniosek, że picie dużych ilości wody powinno zahamować wydzielanie wazopresyny i zahamować aktywację kanałów ENaC. Niestety nie zawsze tak jest. Działanie wazopresyny polega na pozyskiwaniu wody z pęcherza moczowego (najpierw do pęcherza przedostaje się woda z kwasem moczowym, sodem i całą resztą) bez sodu i całej reszty. Dalsze picie wody powoduje dalsze wypłukanie sodu z osocza i powrót czystej wody z nerek. W efekcie dochodzi do tzw. hiponatremii (zbyt niskiej zawartości sodu w osoczu) skutkującej m.in. aktywacją kanałów sodowych ENaC. Astrocyty włókniste mózgu stają się przeładowane sodem, a poziom sodu w osoczu jest zbyt niski. Prawdopodobnie wskutek działania sodu przez ENaCs dochodzi też do patologicznej aktywacji astrocytów i wydzielania przez nie róznych cytokin prozaplnych i tlenku azotu oddziałujących na mielinę neuronów.

Najciekawsze dla mnie jest to, że wazopresyna działa naczynioskurczowo i uwalnia endotelinę-1 ze śródbłonka naczyniowego (najsilniej kurczy naczynia krwionośne), a niski poziom sodu we krwi hamuje aktywność receptora endoteliny B (rozszerzającego naczynia). Pamiętacie moją teorię SM? Syndrom Waardenburga skutkuje zahamowaniem aktywności receptora endoteliny B. Podobny efekt mają toksyny e. coli shiga oraz rycyna. Wychodzi na to, że trafiłem celnie.

Co z tym wszystkim zrobić? Postępować jak w SIADH, czyli syndromie nieprawidłowego uwalniania hormonu antydiuretycznego, czyli:

- ograniczyć ilość płynów do 1,2-1,5 l dziennie 

- pić wyłącznie płyny o wysokiej osmolalności (soki, herbata z sokiem), czyli nie wodę (chyba, że posolona)

- zwiększyć spożycie soli

- pić napoje izotoniczne

Istnieją też leki, które obecnie testuję. Napiszę o nich jak sprawdzę na sobie.

Wyjaśnia się chyba też tajemnica krótkiej skuteczności zabiegów CCSVI. Po zabiegu chorzy dostają kroplówkę - roztwór Ringera, którego głównym składnikiem jest sód. Starcza na 3 dni euforii. Jeśli ktoś ma dostęp - polecam.

Najciekawsze jest to, że nadmiar wazopresyny prowadzi do demielinizacji bez potrzeby istnienia żadnych limfocytów ani innych paskudztw.