Zaburzenia snu i stwardnienie rozsiane. Przyczyna czy skutek?

Naukowcy znaleźli w stwardnieniu rozsianym ponad 5000 zmienionych w swoim działaniu genów w stosunku do osób zdrowych. Każdy gen wytwarza typowe tylko dla siebie białko oddziałujące poprzez odpowiadające mu receptory na procesy zachodzące w organizmie, w tym na inne geny. Część z tych genów ma ekspresję (wydajność) większą, a część mniejszą niż u ludzi bez SM. W wielu chorobach można wskazać uszkodzony niedziałający gen odpowiadający za ich objawy. Na przykład w jednej z odmian choroby Charcot-Marie-Tooth występuje nieczynny gen odpowiadający za rozbijanie kompleksów mitochondriów transportowanych wzdłuż aksonów. Wskutek tego w mikrotubulach aksonów tworzą się zatory zbitych w całość wielu mitochondiów utrudniające transport aksonalny.

W przypadku stwardnienia rozsianego nie znaleziono żadnego uszkodzonego genu wspólnego dla większości chorych. Istnieją pewne geny, których szczególny podtyp (inaczej polimorfizm genu) predystynuje do istnienia SM, ale nie są to cechy typowe dla większej ilości niż około 20% chorych. Jednocześnie część badanych osób zdrowych ma ten sam podtyp genu. 

Próba połączenia zmienionych w SM genów w powiązaną oddziaływaniami sieć, czym zajmuję się przez ostatnie kilka lat, doprowadziła mnie do pewnego wniosku o przyczynach zachorowania. W zasadzie sprawdza się w tym przypadku stare przysłowie: "jak dużo musi się zmienić, żeby wszystko pozostało po staremu". Na mapy występowania stwardnienia rozsianego w USA czy Francji powiązane z czasem wschodu słońca zwróciłem uwagę już kilka lat temu. Podobne wnioski można wyciągnąć z analizy zmienionych w SM genów. Zdecydowana ich większość działa w rytmie dobowym, czyli ich ekspresja zmienia się w ciągu doby. Zarówno analiza map, jak i genów zmienionych w SM, wykazują przewagę oddziaływań związanych z fazą jasną cyklu dobowego, czyli z dniem.

Gdybym dzisiaj miał wskazać jedną główną przyczynę wywołującą stwardnienie rozsiane u danej osoby, wskazałbym na nieprawidłowo ukształtowany w okresie młodzieńczym wzorzec snu. 

Zaburzenie snu w tej chorobie są powszechnie nauce znane i częściowo zbadane. Traktowane są zwykle jako skutek wystąpienia SM (a nie przyczyna). Na początek kilka słów o fizjologii snu w ogóle. Generalnie sen człowieka (i nie tylko) dzieli się na dwie główne fazy: NREM (non rapid eye movement, czyli faza bez szybkiego ruchu gałek ocznych) inaczej sen wolnofalowy (SWS - slow wave sleep) oraz REM (rapid eye movement). W fazie NREM wyróznia się cztery kolejne etapy, z czego dwa ostatnie charakteryzuje EEG wykazujące bardzo niską częstotliwość tzw. fal delta (ok. 1 Hz). W pierwszych dwóch fazach mózg emituje fale theta. Sen wolnofalowy wyróżnia kompletna prawie bezczynność neuronów i spadek perfuzji (krążenia krwi) w mózgu do około 75% normalnej wartości. W fazie tej (jako jedynej) wydzielany jest hormon wzrostu (co warto zapamiętać) i prawdopodobnie tworzone są trwałe wspomnienia (wydarzenia z danego okresu). Faza REM charakteryzuje się bardzo wysoką aktywnością neuronów i jest bliska wybudzeniu, przy zachowanym paraliżu (tzw. paraliż senny) mięśni ruchowych. Tworzone są w tej fazie intensywne sny i pobudzona jest w niej aktywność genitalna (panowie wiedzą o czym mówię). W ciągu nocy dochodzi do około 8-9 cykli snu NREM-REM, przy czym fazy REM są coraz dłuższe (ostatnia trwa 20-30 minut), a NREM (zwłaszcza SWS) coraz krótsze. Tyle teorii.

Obserwacje pacjentów SM wykazały pewne nieprawidłowości w występowaniu poszczególnych faz snu. Silnie wydłużona w stosunku do osób zdrowych jest faza trzecia i czwarta SWS. Odwrotnie z fazą REM - jest krótsza i płytsza niż u osób bez SM. Jak ważna dla zdrowia jest faza REM pokazało pewne doświadczenie, w którym szczury były wybudzane na początku każdej kolejnej fazy REM - wszystkie zginęły w ciągu około 8 dni. W fazie REM dochodzi do produkcji wielu różnych hormonów i enzymów, w tym między innymi testosteronu ( u panów z SM jest go dużo mniej niż u zdrowych).

Czy powyżej opisany patologiczny wzorzec snu w SM jest skutkiem, czy przyczyną? Czy najpierw dochodzi do zachorowania, a wzorzec snu zmieniany jest w tego następstwie, czy też nieprawidłowy sen indukuje wystąpienie SM? Badania nad ryzykiem zachorowania wskazują, że ryzyko to nabywane jest przez daną osobę około piętnastego roku życia. Inaczej mówiąc w tym okresie dzieje się coś co decyduje o szansie na późniejsze zachorowanie. Moją uwagę zwraca fakt wytwarzania w fazie snu SWS hormonu wzrostu. Jednocześnie faza ta wydłużona jest u osób chorych na stwardnienie rozsiane. Liczne badania wskazują też, że osoby chorujące na tę chorobę są wyższe niż osoby zdrowe. Rozwój kości długich decydujących o wzroście organizmu zależny jest od wydzielania przez młodego człowieka właśnie hormonu wzrostu. Można więc odgadnąć, że osoby te jeszcze przed piętnastym rokiem życia wytwarzały więcej hormonu wzrostu niż ich rówieśnicy. Można więc założyć, że faza SWS była już u nich wydłużona przed piętnastym rokiem życia, zanim doszło do zamknięcia nasad kości długich. Dotychczas nie wyjaśniono faktu zwiększonego wzrostu u osób z SM. Być może to jest odpowiedź.

Jakie wnioski z powyższego rozumowania można wyciągnąć dla leczenia stwardnienia rozsianego? Pierwszym wnioskiem powinna być próba skorygowania wzorca snu na wzór osoby zdrowej, czyli wpłynięcie na skrócenie fazy SWS i wzmocnienie fazy REM poprzez leki zmieniające sen. Na szczęście są takie leki chociaż niewskazane jest ich długotrwałe stosowanie. Jednym z nich jest midazolam (Dormicum 10-15 mg). Lek ten skraca sen początkowy NREM i wydłuża REM. Podobnie działa zopiclone (Imovane 7,5 mg). Mam nadzieję, że ktoś z naukowców zbada kiedyś te leki pod kątem leczenia SM, a chorzy tego dożyją. Na razie nauka nieustępliwie i bezskutecznie od wielu lat walczy z limfocytami T. Szanse na sukces oceniam tu podobnie do pokonania wiatraków przez Don Kichote.

Innym pytaniem jest przyczyna nieprawidłowego wzorca snu w SM, nawet jeżeli wzorzec ten wyprzedza i być może powoduje zachorowanie na SM. Tutaj trop znowu prowadzi do przemian tryptofanu i genów z tym związanych (IDO1, YWHAZ). O tym w kolejnych odcinkach.

Czy stwardnienie rozsiane zawsze prowadzi do niepełnosprawności? Prawdopodobny mechanizm.

Takie pytanie stawia sobie człowiek, gdy dowiaduje się od lekarza o szokującej diagnozie - stwardnienie rozsiane. Perspektywa własnego wózka inwalidzkiego towarzyszy mu od tego momentu stale. Czy słusznie? Statystyki pokazują, że na wózku inwalidzkim ląduje mniejszość chorych i dzieje się to zazwyczaj po wielu latach choroby, chociaż niesprawność ruchowa towarzyszy prawie wszystkim. 

Pierwszy okres po zdiagnozowaniu choroby wynikającym zwykle z pierwszego rzutu SM trwa przeciętnie kilka lat, (około pięciu) w którym głównymi objawami choroby są mrowienia, drętwienia kończyn, zaburzenia czucia w którejś połowie ciała. Trwają one zazwyczaj kilka dni, tygodni i samorodnie na jakiś czas zanikają. Po dłuższym czasie (kilka lat) u znaczącej większości chorych dochodzi problemów z chodzeniem (tzw. opadająca stopa w jednej lub dwóch nogach) i pracą rąk (czynności precyzyjne jednej lub dwóch dłoni - jak pisanie, zapinanie guzików). Co się dzieje w tym czasie w organizmie osoby chorej?

Według ogólnie obowiązującej neurologicznej doktryny przyczyną tych deficytów ruchowych jest demielinizacja aksonów w neuronach mózgu i rdzenia kręgowego szyjnego (tylko tych obszarów dotyczy stwardnienie rozsiane). Demielinizacja, czyli uszkodzenie warstwy mieliny otaczającej wypustki neuronów (krótsze dendryty i dłuższe aksony) stanowiącej coś na kształt izolacji dla impulsów elektrycznych płynących w nich (i również skaczących na nich pomiędzy przewężeniami Ranviera). Reasumując powyższą tezę chory ma problem z wysyłaniem sygnałów elektrycznych z mózgu do kończyn (np. stóp) z powodu niewłaściwej izolacji elektrycznej i zanikiem przepływu prądu.

Tezie tej przeczy kilka obserwacji. Po pierwsze mimo, iż niesprawność ruchowa postępuje nieubłaganie, dzieje się to w bardzo wolnym tempie. Na co dzień objawy tej niesprawności są zmienne, tzn. mogą całkowicie cofnąć się na przestrzeni kilku minut na pewien czas i wkrótce potem powrócić. Raczej można wątpić, czy poprawa ta wynika z błyskawicznej remielinizacji (czyli samonaprawy izolacji). Drugim kontrargumentem jest obserwacja części naukowców, że w miarę postępu choroby osoby z większą ilością aktywnych ognisk zapalnych zachowują z reguły lepszą sprawność ruchową niż chorzy z mniejszą ilością zmian. Czyli ci mniej chorzy są bardziej niesprawni! Trzecim argumentem jest fakt, że demielinizacja całkowicie odmiennych fragmentów mózgu i rdzenia u różnych osób daje dokładnie te same objawy zaburzeń ruchowych (jak opadająca stopa) mimo, że wszyscy mamy dosyć podobnie działające mózgi.

Jak widać teza ta nie wytrzymuje konfrontacji z faktami związanymi z chorobą. Ponieważ neurologia nie zadaje sobie zbyt wielu pytań na ten temat, zadać je musimy sobie sami.

Stwardnienie rozsiane nie jest jedyną chorobą, w której dochodzi do problemów z kończynami. Miastenia, wrodzony zespół miasteniczny, choroba Kennedy'ego i zespół Charcot-Marie-Tooth dają podobne objawy. Miastenia jest immunologiczną chorobą synapsy nerwowo-mięśniowej w której pojawiają się przeciwciała skierowane przeciw receptorom acetylocholiny co w efekcie prowadzi do zmniejszenia ich ilości i wydajnosci. Wrodzony zespół miasteniczny ma podłoże wynikające z wady genetycznej jednego z genów kodujących białka "zarządzające" synapsą nerwowo-mięśniową. Choroba Kennedyego również ma podłoże genetyczne - związana jest z wadą genu kodującego receptor androgenów (czyli m.in. testosteronu). Co ciekawe chorują tylko mężczyżni mimo, że wada dotyczy chromosomu X (czyli żeńskiego). Kobiety są tylko nosicielami i mogą przekazać wadliwy gen potomstwu (syn zachoruje, córka będzie nosicielem).

W SM nie dochodzi do problemów z przeciwciałami receptorów acetylocholiny (chociaż produkcja acetylocholiny sięga zaledwie 30% i może mieć to pewien związek z niesprawnością) ani do wad powyższych genów. Odpowiedzią na nasze pytanie może być mechanizm będący podłożem zespołu Charcot-Marie-Tooth (CMT). 

W chorobie tej dochodzi tak jak w SM do narastającej stopniowo niesprawności kończyn. Chód brodzący (lub bociani) wynikajacy z objawu opadającej stopy, jest identyczny jak w stwardnieniu rozsianym. Podobnie mniejsza część chorych kończy na wózku inwalidzkim. Przyczyny CMT są znane - prowadzi do niej wada w jednym z szeregu genów regulujących transport aksonalny. Łatwiej zrozumieć czym jest transport aksonalny wyobrażając sobie wielkość neuronu. Główna jego część, czyli tzw. ciało neuronu, ma u człowieka średnicę ok. 0,02 mm. Odchodzące od niego aksony mają długości od kilku tysięcznych części milimetra do nawet powyżej 1 m. Najdłuższe aksony są oczywiście w neuronach ruchowych nóg i rąk. Przez całą długość kończyny od rdzenia kręgowego aż do końca kończyny biegnie wiązka pojedynczych cienkich aksonów (ich średnica u człowieka to max. 0,02 mm) stanowiących nerw ruchowo-czuciowy. Każdy akson ma wewnątrz mikrotubule, czyli coś na kształt mikrorurek. Służą one do transportu różnych białek i enzymów (także mitichondriów) powstających w ciele neuronu do dalszych części aksonu. Bez prawidłowo przebiegającego transportu akson zmniejszy sprawność przesyłu impulsu elektrycznego. Za transport odpowiadają białka motoryczne zwane kinezynami (transport od ciała neuronu do synapsy) i dyneinami (odwrotny kierunek). Co ciekawe wynikiem niektórych odmian choroby CMT jest demielinizacja aksonów.

Wśród ponad 5000 genów o zmienionej ekspresji w stwardnieniu rozsianym jest co najmniej kilka powiązanych z transportem aksonalnym. Jednym z najbardziej zmienionych (zwiększenie ekspresji tym przypadku) genów jest PAFAH1B1. Jest to gen kodujący enzym katalizujący (unieczynniający) inny enzym o nazwie PAF (Platelet Activating Factor) - czynnik aktywujący płytki krwi. PAF zyskał swoją nazwę dosyć przypadkowo - nazwano go od pierwszej odkrytej jego właściwości. Inne jego role w organizmie są dużo bardziej istotne. Co ciekawe poziom PAF jest jednym z najbardziej zmienionych wskaźników u chorych na SM w stosunku do osób zdrowych. W osoczu krwi chorych jest go około siedem razy więcej niż u osób zdrowych (3,29 vs. 0,48 ng/ml), a w płynie mózgowo rdzeniowym kilkaset razy więcej (4,95 vs. 0,01 ng/ml). Głównym źródłem produkcji PAF są neutrofile i komórki tuczne (nie są zaś nim limfocyty T, którym neurologia przypisuje sprawczą rolę w SM). Podniesiony poziom PAFAH1B1 jest u chorych na SM najprawdopodobniej efektem podniesionego pozomu PAF. Problemem jest to, że gen PAFAH1B1 jest silnie związany z transportem aksonalnym (mikrotubule) poprzez współdziałanie z dwoma genami kodującymi białka motoryczne DYNC1H1 i DCTN1.

Czy można wpłynąć na usprawnienie transportu aksonalnego? Według badaczy można, nie wiadomo tylko w jakim stopniu i w którą stronę. Kwas octowy (ocet) jest pełnym agonistą genu PAFAH1B1, czyli podnosi jego wydajność i tym samym zwiększa rozkład PAF. Problem jest tu taki, że należałoby raczej obniżyć jego wydajność, najlepiej zmniejszając ilość wytwarzanego PAF. Jedynym znanym i dostępnym w farmacji lekiem zmniejszającym produkcję PAF w organizmie jest Rupatydyna - lek antyhistaminowy blokujący receptor H1. Problemem jest to, że nie przenika on bariery krew-mózg i bezpośrednio obniża poziom PAF tylko w osoczu krwi. Prawdopodobnie efektem tego jest słabsze przenikanie tej bariery przez neutrofile wytwarzające PAF w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Warto zastanowić się nad przyblokowaniem receptora PAF, żeby osłabić ogólne działanie nadwyżek PAF w organizmie. Dostępne preparaty ginkgo-biloba w pewnym stopniu wg badań go blokują.

Inny czynnik wpływający pozytywnie na transport aksonalny to kwas fosforowy (cola bez cukru). Negatywnie wpływa glukoza i insulina. Negatywnie wpływa dopamina poprzez receptory dopaminy typu 2 (czyli D2,D3,D4). Ostatni fakt tłumaczy prawdopodobnie negatywny wpływ stresu na sprawność ruchową chorych i blokowanie tego efektu poprzez lek przeciwwymiotny -antagonistę D2 (badania własne autora). Przedostatni zaś wskazuje na przyczynę pogorszenia sprawności po posiłku (zwłaszcza wysokowęglowodanowym).

Warto zadać pytanie, co jest przyczyną powyższych patologicznych mechanizmów w stwardnieniu rozsianym? Tak jak mówi przysłowie "wszystkie drogi prowadzą do Rzymu", tak na końcu każdy badany przeze mnie proces okazuje się mieć jako praprzyczynę nieprawidłowo przebiegający szlak przemiany tryptofanu. Czynnikiem zwiększającym stężenie PAF w osoczu krwi jest nadaktywność  enzymu regulującego przemianę tryptofanu IDO1 (2,3-dioksygenaza). Warto dodać, że IDO1 jest regulowany między innymi przez IDO2. Ten ostatni gen jest uszkodzony u 50% ludzi rasy kaukaskiej (czyli białych) i być może to jest przyczyną szczególnej podatności tej grupy osób na choroby autoimmunologiczne. O tym w kolejnych odcinkach.
Pozostaje jeszcze pytanie - dlaczego niesprawność zaczyna się zwykle od opadającej stopy? Zginanie stopy do góry odbywa się poprzez skurcz mięśnia strzałkowego położonego z przodu kości piszczelowej. Ten niewielki w porównaniu z mięśniem łydki mięsień sterowany jest przez dosyć cienki nerw strzałkowy, dużo drobniejszy od nerwów sterujących np. mięśniem łydki. Prawdopodobnie z tego powodu oraz lokalizacji na końcu najdłuższych aksonów w organizmie mięsień strzałkowy słabnie pierwszy.Zmianu czucia w kończynach są moim zdaniem zwiastunem tych kłopotów.
Otwartym pytaniem w przypadku SM pozostaje jak do transportu aksonalnego ma się słaba wydajność energetyczna mitochondriów transportowanych aksonem w kierunku synapsy nerwowo-mięśniowej. W stwardnieniu rozsianym dochodzi do zaburzenia w działaniu mitochondrialnego łańcucha elektronów (osłabiony kompleks I i III) i zbyt niskiej produkcji energii przez mitochondria.