Szyszynka, grasica, rytm dobowy i choroby autoimmunologiczne

O wpływie szyszynki i wydzielanej przez nią melatoniny na aktywność grasicy wytwarzającej limfocyty pisałem kilka postów wcześniej. Dzisiaj ciąg dalszy - badanie przeprowadzone na szczurach pod kątem wpływu rytmu dzień-noc i wydzielanej melatoniny na czynność grasicy. Szczury podzielono losowo na cztery grupy. Pierwsza grupa była trzymana przez okres kilku tygodni w ciągłym świetle, druga w stałej ciemności, trzecia w połowie doby w ciemności i połowę w świetle. Czwarta została uśmiercona na samym początku badania w celu zważenia ich grasic. Na koniec badania ten sam los spotkał wszystkie szczury. Okazało się, że waga grasic w grupie trzymanej pod stałym wpływem światła spadła o blisko połowę. Grasice szczurów trzymanych w ciemnościach zwiększyły swą wagę ponad dwukrotnie. Trzecia grupa szczurów naprzemiennie będąca pod wpływem światła i ciemności nie zmieniła istotnie wagi w stosunku do początku badania.

Aktywność grasicy jest kontrolowana przez melatoninę. Wyższy poziom melatoniny wydzielanej w fazie ciemnej powodował wzrost aktywności grasicy i wzrost jej masy. Skutkiem tego jest wzrost ilości wytwarzanych limfocytów w grasicy. Wiadomo (Wikipedia), że rozrost grasicy często wiąże się z zaostrzeniem chorób autoimmunologicznych. Wiadomo również, że aktywność grasicy przebiega tak jak i szyszynki w rytmie dobowym. Wiadomo również, że rytm dobowy wydzielania melatoniny przez szyszynkę jest zakłócony w różnych chorobach. W reumatoidalnym zapaleniu stawów występuje znaczna nadprodukcja melatoniny w godzinach nocnych. Musi to powodować nadmierny wzrost aktywności grasicy i nadprodukcję limfocytów. We wczesnych godzinach rannych chorzy na RZS odczuwają największe natężenie objawów choroby. W stwardnieniu rozsianym nieprawidłowa praca szyszynki jest prawdopodobnie wynikiem pocienienia siatkówki oka charakterystycznej dla wszystkich chorych (impulsy świetlne odbierane przez siatkówkę sterują aktywnością szyszynki). W związku z tym można przewidywać nieprawidłowe zmiany aktywności grasicy, a w zasadzie stałą jej nadaktywność, proporcjonalną do zniszczenia siatkówki oczu.

Może to tłumaczyć szczyt rzutów choroby w SM w czasie późnego lata, kiedy dzień staje się znacząco krótszy i zmniejsza się czas przebywania na zewnątrz. Na szczęście rytm dobowy wydzielania hormonów można przywrócić fototerapią, nadrabiając brak słońca w ciemnych porach roku.

Spironolakton, RZS, SM, kryzys budżetowy i naukowcy

Jest przynajmniej jedna dobra strona obecnego kryzysu budżetowego w USA. Strona (nomen-omen) z opisami badań naukowych na małych grupach pacjentów, z której dużo korzystam  http://www.ncbi.nlm.nih.gov jest finansowana z amerykańskich funduszy rządowych. Wczoraj pojawiła się tam informacja o zawieszeniu personalnej obsługi serwera z powodu kryzysu. Jednocześnie nieoczekiwanie pojawiła się nieosiągalna wcześniej dla zwykłego i nie chcącego płacić za wiadomości szarego człowieka możliwość dostępu do pełnych opisów badań (wcześniej dostępne były tylko streszczenia). 

Już kilka dni temu chciałem napisać o potencjalnie ciekawym pod kątem leczenia SM leku - spironolaktonie. Dzisiaj znalazłem opis badań nad zastosowaniem tego leku w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Co prawda badań nad zastosowaniem tego leku w stwardnieniu rozsianym nie znalazłem na amerykańskim serwerze, jest tam za to opis badania wpływu szeregu leków na redukcję aktywności zapalnej astrocytów (moim i nie tylko moim zdaniem główny problem w SM). Klika słów na temat astrocytów - komórek mikrogleju znajdujących się w mózgu obok neuronów i spełniających dla neuronów funkcję zaopatrzeniowo-kontrolną (w tym odbudowującą uszkodzenia mieliny). W zasadzie astrocyt jest uznawany za osiadły makrofag, czyli wbudowaną w tkankę mózgową komórkę odpornościową. Poza zaopatrywaniem neuronu ma on możliwość (jak inne makrofagi) produkcji tlenku azotu i innych mediatorów zapalnych (m.in. TNF-Alfa). To ostatnie jest szczególnie istotne w neurologicznych chorobach autoimmunologicznych (jak się zaraz okaże nie tylko). W badaniu, o którym mowa, przebadano działanie około 1300 leków dostępnych na rynku dających pewne przesłanki redukcji aktywności zapalnej astrocytów. Okazało się, że istotna redukcja tego działania powodowana jest przez 123 leki. Tylko jeden z nich okazał się posiadać wysoką zdolność ograniczania aktywności zapalnej astrocytów przy braku efektów ubocznych (jak neurotoksyczność, itp.). Lekiem tym był spironolakton. Tani lek o działaniu diuretycznym stosowany m.in. przy nadciśnieniu. Jest to antagonista receptorów aldosteronu (hormon wydzielany przez nadnercza - pierwszy element cyklu aldosteronon-angiotensyna-renina).  Szczęśliwie miałem ten lek w domu i od kilku dni spożywam różne dawki, żeby sprawdzić zastosowanie w SM (inne leki odstawiłem). Na mnie działa wyczuwalnie dobrze. Kompletny brak nadruchliwości prawej stopy i dziwnych odczuć w nodze. Zresztą spróbujcie sami - tani lek (ok. 20 zł) i łatwo dostępny bez groźnych skutków ubocznych. Ja przyjmuję 2 x 25 mg dziennie.

Drugie badanie, o jakim chcę napisać, dotyczy próby zastosowania spironolaktonu przy chorobach reumatologicznych (w tym RZS). Badanie trwało 22 miesiące, prowadzono je na grupie 21 osób. Podawano 50 mg leku dwa razy dziennie. Okazało się, że mierzalną poprawę (skala ACR) osiągnięto u wszystkich chorych, z tego u większości (6 na 9 w RZS) bardzo znaczną.

Okazało się, że spironolakton hamuje również wydzielanie czynników zapalnych przez leukocyty obecne w krwi (badano to w ramach tego samego projektu). Czynniki te to: TNF-Alfa, Interferon- Gamma, limfotoksyna, Interleukina-6 (70-90% zahamowania!), czynnik stymulujący wzrost koloni granulocytów i makrofagów (GM-CSF).

No cóż, czasem cudze kłopoty (budżetowe) wychodzą innym na zdrowie. 

Różnica między stwardnieniem zanikowym bocznym a stwardnieniem rozsianym

Dużo w ostatnich miesiącach myślę o chorobie Lou Gehriga, czyli stwardnieniu zanikowym bocznym (SZB). Ta choroba, mimo bardzo złego rokowania, ma wiele mechanizmów podobnych do stwardnienia rozsianego (SM). Zdarza się (chociaż nieczęsto), że osoby ze zdiagnozowanym SM okazują się być chore na tę gorszą przypadłość. SZB polega na niszczeniu nerwów obwodowych, zwykle ruchowych, doprowadzających impulsy do mięśni. W wyniku tych procesów dochodzi do zaniku tkanki mięśniowej.

Mimo podobieństw, SM i RZS to jednak dwie róże choroby. Długo starałem się znaleźć podstawową różnicę, która pozwoliłaby wyciągnąć jakieś wnioski. Dzisiaj mnie olśniło. Odpowiedź jest prawdopodobnie bardzo prosta. Sądzę, że stwardnienie rozsiane to choroba astrocytów niosąca pewne konsekwencje dla neuronów, a stwardnienie zanikowe boczne to choroba neuronów. Neurologia twierdzi, że różnica polega na tym, że w pierwszej chorobie układ odpornościowy uczulony jest na mielinę, w drugiej na tkankę nerwową. Aksony neuronów w mózgu posiadają osłonkę mielinową, a aksony neuronów ruchowych tzw. otoczkę Schwann'a. Pojawia się proste pytanie - dlaczego uczulenie na mielinę miałoby być mechanizmem wieloletnim, a uczulenie na tkankę nerwową źle się kończy już po kilku latach, skoro proces autouczulenia przebiegać powinien w podobnym tempie w obu chorobach?

Wspólnym zjawiskiem dla obu chorób jest ekscytotoksyczność neuronów (zresztą w chorobie Parkinsona i Alzheimera również). Polega ona na gromadzeniu nadmiaru neuroprzekaźnika - glutaminianu w przestrzeni między neuronami i powodowaniu nadpobudliwości neuronów przez wpływ na receptory AMPA i NMDA. Moim zdaniem różnica polega na tym, że w stwardnieniu rozsianym ekscytotoksyczność neuronów wywołana jest niewydolnością astrocytów (obecne tylko w mózgu), a w stwardnieniu zanikowym bocznym niewydolnością neuronów ruchowych (bez astrocytów). Za ekscytotoksyczność odpowiada nadmiar neuroprzekaźnika - glutaminianu pojawiający się w przestrzeni międzysynaptycznej (między neuronami). W mózgu astrocyty odpowiadają za wchłanianie nadmiaru glutaminianu (astrocyty są w stanie wchłonąć wielokrotnie więcej glutaminianu niż neurony w mechanizmie wychwytu zwrotnego). W nerwach obwodowych jako podstawowy istnieje mechanizm wychwytu zwrotnego. Można więc stwierdzić, że astrocyty pełnią dla komórek nerwowych mózgu rolę ochronną, a komórki obwodowe pozbawione są analogicznej ochrony. W związku z tym ekscytotoksyczność niesie dużo gorsze skutki w tym drugim wypadku.

O wywoływanie ekscytotoksyczności podejrzewany jest też przez naukowców tlenek azotu (wytwarzany przez śródbłonek naczyniowy) pobudzający receptory AMPA i NMDA w neuronach (nadmiar glutaminianu dodatkowo napędzający ten proces jest zjawiskiem wtórnym). Wydaje się to mieć większe znaczenie przy stwardnieniu zanikowym bocznym niż przy stwardnieniu rozsianym.

Sód w mózgu, czyli stwardnienie rozsiane

Kolejny klocek do naszej zagadki. Niewiele ponad rok temu naukowcy (Aix-Marseille University) użyli specjalnego rezonansu MRI 3T do badań mózgów chorych na stwardnienie rozsiane. Łącznie 26 chorych osób, z tego 14 chorujących we wczesnym stadium poniżej 5 lat, a 12 osób chorych ponad 5 lat w zaawansowanym stadium. Rezonans ten pozwolił określić zawartość sodu w mózgach badanych osób. Okazało się, że u wszystkich chorych występuje ponadprzeciętne stężenie sodu. Osoby z małym stażem choroby miały nadmiar sodu w móżdżku, biegunie skroniowym i pniu mózgu. Osoby bardziej doświadczone nadmiar sodu miały już praktycznie w całym mózgu. Co szczególnie ważne, stężenie sodu skumulowanego w partiach mózgu odpowiedzialnych za system ruchowy okazało się wprost proporcjonalne do stopnia niesprawności ruchowej. Po ludzku mówiąc, im kto miał więcej sodu w obszarach odpowiedzialnych za chodzenie, tym gorzej chodził. Badacze jak badacze, są od badania,a nie od myślenia (nazywali by się wówczas - myśl-acze), ograniczyli się więc do wskazania poziomu sodu u chorych jako markera SM. Ja postaram się zinterpretować te wyniki trochę dokładniej.

Musimy cofnąć się o kilka postów do "Układ odpornościowy w RZS". Można tam przeczytać, że limfocyty CD4+ powstające w wyniku podziału - proliferacji (wymuszonej zbyt małą produkcją limfocytów CD4+ przez grasicę) w obecności mediatora TNF-Alfa (świadczy o stanie zapalnym w organizmie) stają się cytotoksyczne. Wydzielają wówczas substancje niszczące własne tkanki, m.in. perforynę. Perforyna niszczy komórki tworząc w ścianie komórkowej kanały sodowe, umożliwiające wniknięcie sodu do wnętrza komórki i zniszczenie jej. To jest hipotetyczna droga jaką sód pokonuje do Waszych mózgów. Czy można coś na to poradzić? Moim zdaniem można. Obniżyć zawartość TNF-Alfa w organizmie (jeden z leków na RZS) oraz pobudzić grasicę do produkcji zdrowych limfocytów (mniej powstanie wówczas na drodze proliferacji; pamiętamy, że ilość limfocytów w organizmie jest stała). Grasicę najlepiej pobudza działanie melatoniny produkowanej przez szyszynkę (teoretycznie tabletki melatoniny powinny działać podobnie). U chorych na SM szyszynka niestety przedwcześnie wapnieje (wiadomo z badań). Nie wiem, jak wymóc na szyszynce, żeby nie wapniała, ale picie wody bez fluoru na pewno w tym pomoże. Podobno można pobudzić szyszynkę medytacjami, ale za to nie ręczę. Prawdopodobnie sód niszczy głównie astrocyty będące zapleczem dla neuronów. Przy słabo działających astrocytach, neuron ulega zjawisku ekscytotoksyczności wskutek nadmiaru gromadzenia glutaminianu w przestrzeni międzysynaptycznej. W normalnych warunkach zdrowe astrocyty pochłaniają nadmiar tego neuroprzekaźnika. Pośrednim dowodem na niesprawność astrocytów jest brak zjawiska remielinizacji w uszkodzonych obszarach.

Buty i dwa potencjalne leki na stwardnienie rozsiane

Każdy powinien znać saszetki wypełnione proszkiem wsadzane do kartonów z butami skórzanymi (zapobiega rozwojowi pleśni). Już niedługo (tzn. względnie niedługo) będziecie mogli kupić ten proszek w cenie, jak myślę, jakieś 8000 zł. I to nie w sklepie z butami, tylko w aptece. Co ciekawsze, powinniście z faktu zwielokrotnienia ceny tego preparatu (jakieś 10.000 razy) być zadowoleni. Proszek ten przechodzi właśnie końcową fazę badań klinicznych nad zastosowaniem w SM.

Fumaran dimetylu, nazwa leku Tecfidera, będzie moim zdaniem pierwszym lekiem trafiającym w sam środek problemu. Zmniejsza on nadmierne pobudzenie neuronów i astrocytów, co jest wg mnie głównym problemem w SM. Opis działania preparatu jest godny ceny. Istotne jest jedynie to, że zmniejsza on aktywność syntazy tlenku azotu (NOS2) i tym samym wytwarzanie tlenku azotu (NO) przez śródbłonek naczyniowy. Nadmiar tlenku azotu odpowiada za zjawisko ekscytotoksyczności wpływając na receptory AMPA i NMDA w neuronach (i astrocytach) oraz nadmierne wydzielanie kwasu glutaminowego, co nakręca patologię. Tak więc zmniejszenie wytwarzania tlenku azotu bardzo ograniczy zjawisko nadmiernego pobudzenia neuronów i astrocytów. Problemem jest to, że tlenek azotu jest niezbędny do życia w innych partiach ciała, niż obszary mózgu o nadprodukcji tlenku azotu. Tlenek azotu poszerza naczynia krwionośne i pomaga dotlenić organizm tam, gdzie tego potrzeba. Brak dostatecznej ilości tlenu grozi problemami, zwłaszcza rozwojem nowotworów. W mózgu tlen potrzebny jest szczególnie. Sądzę, że badacze dobrali dawkę optymalizującą skutki pozytywne przy minimum negatywnych.

Czy można znaleźć lepszy lek trafiający w ten sam problem nie mający podobnych złych skutków ubocznych? Moim zdaniem jest taki w obiegu. Zmniejszyć produkcję tlenku azotu można albo blokując jego wytwarzanie przez syntazę tlenku azotu (NOS), albo przez poszerzenie naczyń krwionośnych. Tlenek azotu jest wytwarzany przez śródbłonek pod wpływem tarcia krwi o ścianki naczynia (zbudowane ze śródbłonka). Im szybszy przepływ krwi, tym więcej tlenku azotu produkowanego przez śródbłonek. Zwolnienie przepływu wskutek poszerzenia naczyń powoduje zmniejszenie wytwarzania tej nietrwałej cząsteczki (cząsteczka NO żyje od 1 do 5 s; krew przez naczynia mózgu przepływa w około 9 s). Bosentan, lek o którym już kilka razy pisałem, działa poszerzając naczynia bez bezpośredniego wpływu na syntazę tlenku azotu. Lek blokuje receptory endoteliny-1, substancji wytwarzanej przez śródbłonek w celu zwężania naczyń. Skutek uboczny będzie odwrotny od opisanego przy leku Tecdifera - naczynia będą nadmiernie poszerzone w pozostałych partiach ciała. Może to spowodować problemy z tzw. powrotem żylnym w pozycji pionowej. Nie bardzo bym się tym przejmował, bo już dziś połowa z Was (49% wg badań) cierpi na ciśnienie ortostatyczne (czyli zbyt mały powrót żylny w pozycji pionowej). Dzieje się tak z powodu porażenia miejsca sinawego mózgu (przez ekscytotoksyczność) normalnie wpływającego na aktywację osi przysadka-nadnercza-mózg (powoduje zwężanie naczyń przez noradrenalinę wytwarzaną przez nadnercza).

Jeszcze jedno. Na dzisiaj nikt bosentanu pod kątem SM nie bada, co oznacza, że do ewentualnego użycia w stwardnieniu rozsianym wejdzie za jakieś 50 lat (jeśli w ogóle). Dziwne, bo już dziś kosztuje 10.000zł za paczkę) i koncern mógłby na tym zrobić wielkie pieniądze. Co ciekawsze - pieniądze uczciwie zarobione bez robienia ludzi w inter-balona,

Aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza a przebieg stwardnienia rozsianego

Jakiś czas temu doszedłem do wniosku o nieprawidłowym działaniu układu współczulnego i osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (PPN) u chorych na stwardnienie rozsiane. Oba te systemy współdziałają w organizmie wywołując prawidłową reakcję na stres. Obserwując własny organizm nie miałem pewności, czy problemem jest zbyt intensywne działanie układu współczulnego, czy też zbyt słabe. Nadreaktywność układu współczulnego prowadzi do szybkiej reakcji układu przywspółczulnego przeciwdziałającej skutkom tego pierwszego (i wyłączającej układ współczulny). U mnie dzieje się to nawet po kilkunastu sekundach. Przykładowo podczas jazdy rowerem stacjonarnym z pomiarem tętna już po chwili tętno skacze mi do około 90 uderzeń serca na minutę, dochodzi w ciągu pół minuty do około 100-110 (zależnie od dnia), po czym spada do około 90 (pomimo ciągłego wysiłku, a nawet wzrostu tempa) i krąży wokół 90-95. Układ współczulny przyspiesza bicie serca, a układ przywspółczulny hamuje (przy okazji oba działają odpowiednio na zwężenie - poszerzenie naczyń krwionośnych).

Badania wykazały nadpobudliwość układu współczulnego u osób z SM. Wyniki pokazały u chorych chroniczne spoczynkowe pobudzenie układu współczulnego. U osób zdrowych układ współczulny pobudzany jest tylko w razie potrzeby mobilizacji organizmu. W innych przypadkach przewagę posiada układ przywspółczulny. Chroniczne pobudzenie układu współczulnego skutkuje nieprawidłową reakcją na stres w razie powstania rzeczywistego "zagrożenia" . Zaobserwowałem u siebie odmienne pobudzenie układu współczulnego po obu stronach ciała (np. jednostronne pocenie się, "gęsia skórka" występująca jednostronnie, wrażliwość tylko prawej skóry głowy na gorące powietrze, niższe ciśnienie krwi w prawej ręce). Sterowanie układem współczulnym znajduje się w podwzgórzu, a asymetria działania związana jest moim zdaniem z odmiennym pobudzeniem neuronów tym sterujących po lewej i po prawej stronie podwzgórza. Sądzę, że przyczyną jest odmienne ukrwienie obu obszarów.

Inne badania wykazały nadmierne pobudzenie osi PPN u chorych na stwardnienie rozsiane w stosunku do osób zdrowych. Przeprowadzono test podając badanym hormon podwzgórza kortykoliberynę i dexamethazon wywołując odpowiedź w postaci uwalniania kortyzolu. Wyniki pokazały nadmierne wydzielanie kortyzolu przez osoby z SM - postać nawracająco-remitująca śr. 150% normy, postać postępująco-nawracająca śr. 200%, postać pierwotnie postępująca śr. 450%. Tylko jedna badana zmienna była wprost proporcjonalna do ilości wydzielanego kortyzolu - deficyt neurologiczny (czyli w zasadzie poziom niesprawności). Podsumowując, wszystko wskazuje na to, że ciężkość przebiegu choroby jest wprost powiązana z reaktywnością osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.

Sądzę, że podobnie jak w przypadku układu współczulnego nadreaktywność osi PPN spowodowana jest nadmiernym pobudzeniem neuronów podwzgórza wskutek zaburzeń krążenia krwi.
W innych ciekawych dwuletnich badaniach sprawdzano korelację aktywności SM (rzuty) i postępu niepełnosprawności  chorych w powiązaniu z dysfunkcją układu współczulnego i przywspółczulnego oraz wydzielaniem katecholamin przez nadnercza (noradrenalina i adrenalina). Badano osoby w trakcie trwania rzutów SM, osoby w stanie stabilnym choroby oraz osoby zdrowe.
Znacząco podwyższone pobudzenie układu współczulnego stwierdzono tylko u osób w trakcie aktywnego rozwoju choroby. W tej grupie stężenie noradrenaliny w surowicy krwi było o połowę niższe niż u osób w stanie stabilnym choroby (zdecydowanie najwyższy poziom noradrenaliny był u osób zdrowych).
Stwierdzono, że u chorych, u których zwiększyła się niesprawność w okresie badania postąpiła niesprawność układu przywspółczulnego. Układ przywspółczulny w okresie rzutu pozostawał na stałym poziomie sprawności.

Hipotetyczna rola układu szyszynka-grasica w stwardnieniu rozsianym

Po napisaniu ostatniego posta na temat działania układu odpornościowego w RZS przyszła mi do głowy pewna hipoteza, będąca uzupełnieniem mojego teoretycznego modelu SM. Aby dobrze zrozumieć opisywane w tym artykule procesy należy się zapoznać z poprzednim postem.

Grasica jest podstawowym źródłem tworzenia limfocytów T w organizmie, zwłaszcza do 20-ego roku życia. Później stopniowo ulega zanikowi aż do późnej starości. Rolę grasicy przejmuje mechanizm tworzenia limfocytów w procesie proliferacji (rozmnażanie przez podział). Limfocyty wytworzone w tym procesie są mniej doskonałe od wytwarzanych w grasicy. W pewnych przypadkach współistnienia przewlekłego stanu zapalnego (i zwiększania ilości TNF-Alfa) w organizmie wytworzone drogą proliferacji limfocyty typu CD4+C28- stają się cytotoksyczne dla własnych tkanek. Jak się okazuje, istnieje ścisły związek pomiędzy działaniem szyszynki i grasicy. Melatonina wytwarzana przez szyszynkę zwiększa wagę grasicy i pobudza ją do tworzenia limfocytów. Wskutek tego następuje korzystna zmiana proporcji "dziewiczych" limfocytów T pochodzących z grasicy do tych powstałych na drodze proliferacji (łączna ilość limfocytów T w organizmie pozostaje na stałym poziomie). 

Z badań wynika, że nagłe spadki poziomu melatoniny powodują rzuty stwardnienie rozsianego (postać młodzieńcza SM jest wprost wiązana przez naukowców z powstającym nagle wyjątkowo niskim poziomem melatoniny u chorych). Efektem tego procesu musi być spadek masy grasicy i jej zdolności wytwórczej, co prowadzi do wzmożonej proliferacji limfocytów T (łączna ilość musi pozostać stała) i powstawania większej liczby limfocytów ułomnych (w tym autoreaktywnych), zwłaszcza w przypadku wysokiego stężenia TNF-Alfa w organizmie. poza tym szyszynki chorych na stwardnienie rozsiane ulegają zwapnieniu w szybszym tempie niż u osób zdrowych.

Hipoteza opisanego wyżej związku szyszynki z grasicą może także tłumaczyć niszczący wpływ stresu na rozwój stwardnienia rozsianego. Wytwarzany  przez nadnercza w trakcie przewlekłego i silnego stresu kortyzon powoduje zanik grasicy, co skutkuje w przypadku nadmiaru TNF-Alfa nadmiarem cytotoksycznych limfocytów.