Patogeneza i mechanizm stwardnienia rozsianego - wstępny model choroby

Piszę tego bloga ponad dwa lata. Od osiemnastu lat choruję na stwardnienie rozsiane. Mam bardzo dużo ognisk zapalnych w mózgu i stosunkowo mało objawów choroby. W listopadzie 2012 zainteresowałem się operacjami CCSVI. Zająłem się internetowymi "badaniami" powiązanych z CCSVI i SM mechanizmów, które zaowocowały powstaniem w grudniu 2012 strony www.multiplexsclerosis.com. Na stronie tej przedstawiłem opis stwardnienia rozsianego, jaki po kilku tygodniach intensywnej pracy intuicyjnie wyłonił się w mojej głowie. Dziwię się obecnie, że dosyć trafnie poruszał wiele aspektów tej choroby.

Dwa lata moich badań (przeczytane kilka tysięcy prac naukowych i streszczeń) uzmysłowiły mi, że problem stwardnienia rozsianego jest powiązany prawie ze wszystkimi procesami zachodzącymi w organizmie. Patrząc na całość problemu, kwestia działania układu odpornościowego wygląda na względnie mało istotną. Teza o autoimmunologicznej patogenezie stwardnienia rozsianego oraz fakt złożoności procesów zachodzących w organizmie chorego, pozostających bez wyraźnego związku, przyczynił się moim zdaniem do niewyjaśnienia mechanizmu tej choroby do dzisiaj. Podobny obraz rysuje się we wszystkich innych chorobach "autoimmunologicznych". Wygląda na to, że złe założenia spowodowały postój medycyny w martwym punkcie przez całe dekady. Dzisiejsze nakłady na "leczenie" chorób immunologicznych idące w dziesiątki miliardów dolarów rocznie nie dają prawie żadnych pozytywnych efektów, a ich skuteczność porównywalna jest z placebo.

Na początku tego roku powstał w mojej głowie obraz stwardnienia rozsianego całkowicie odmienny od wysuwanych w nauce przypuszczeń, a jednocześnie dobrze tłumaczący większość faktów związanych z SM. Niestety pewnych spraw nie tłumaczył całkowicie i jasne stało się dla mnie, że istnieje co najmniej drugi pierwotny czynnik wywołujący chorobę.  Wszystkie ślady jakie podjąłem doprowadziły mnie do prawdopodobnego znalezienia tego czynnika. Bardzo pomocne okazały się rozmowy z dalszą i bliższą rodziną, która wykazuje pewną część symptomów podobnych do moich, chociaż na chorobę autoimmunologiczną nie choruje (poza ciotką chorą na RZS).

Czy jestem pewien swojego modelu? Jako człowiek myślący odpowiem, że niczego nie mogę być całkowicie pewien, choć na dziewięćdziesiąt kilka procent - tak. Te kilka procent niepewności pozostawiam sobie raczej na to, że istnieje trzeci, całkowicie nieznany mi czynnik. 

Dwie przypuszczalne przyczyny zachorowania na stwardnienie rozsiane można określić w następujący sposób. Pierwsza z nich to niekorzystny zbieg okoliczności, który spowodował, że znaleźliście się w nieodpowiednim miejscu i czasie i niejako "złapaliście" część choroby. Drugi związany jest z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi zarazem, które spowodowały brak dostatecznej ochrony organizmu nakładający się na osłabienie innych ochronnych mechanizmów, w które wyposażony jest ludzki organizm.   Zatem do rzeczy. Model będzie dosyć więzły, a szerzej omówię go w tak zwanej dyskusji w drugiej części. Przez kilka dni będę dopisywał treść (w tym przypisy i źródła), więc warto tu wrócić za kilka dni.

Patogeneza stwardnienia rozsianego

Pierwotną przyczyną stwardnienia rozsianego jest równoczesne zaistnienie w około 15 roku życia następujących czynników:

- końcowy etap formowania się układu odpornościowego oraz naczyniowego w organizmie

- ciężka, krótkotrwała infekcja wirusowa (zwykle choroba zakaźna - np. wirus świnki)

- obecność bakterii e. coli O157:H7 w organizmie (zwykle jelita, polipy w zatokach, itp.) wytwarzającej werotoksynę (shiga-like--1 i shiga-like-2) lub innych bakterii wytwarzających podobną toksynę (np. shigella).

Infekcja wirusem choroby zakaźnej (np. świnka) doprowadza do przesunięcia i nasilenia odpowiedzi immunologicznej w kierunku TH1 (odpowiedź antywirusowa) w celu zwalczenia nagłej infekcji (do czego dochodzi po kilku dniach). W związku z obecnością bakterii w organizmie do czasu infekcji wirusowej układ odpornościowy zostaje przesunięty w kierunku TH2 (odpowiedź antybakteryjna). W związku z przesunięciem profilu działania układu odpornościowego w kierunku TH1 i osłabieniem TH2 dochodzi do nasilenia działania bakterii e.coli i autoinfekcji organizmu (np. układu moczowego). Bakteria e.coli trafiająca do krwiobiegu (zwykle przez układ moczowy) wytwarza toksynę shiga-1 i 2, która nawet w niewielkich ilościach działa na śródbłonek włosowatych naczyń mózgowych w sposób nasilający ekspresję pre-pro-endoteliny poprzez wpływ na triheksozyloceramid (CD77 inaczej Gb3) - receptor toksyn shiga obecny na śródbłonku naczyń mózgowych. Działanie to jest zwiększone poprzez pojawienie się cytokin zapalnych (MCP-1, tnf-alfa, Il-1B,  Il-6) w wyniku infekcji. Pre-pro-endotelina jest prekursorem endoteliny - najsilniejszego czynnika naczynio-zwężającego w organizmie. Zmiana ma charakter trwały na całe życie (moja hipoteza) w związku z wiekiem organizmu i rzutuje na homeostazę naczyniową powodując przewagę czynników skurczowych nad naczynio-rozszerzającymi (endotelina-tlenek azotu). Werotoksyna wydaje się być szczególnie zdolna do łączenia z komórkami HBECs (ludzkie komórki śródbłonka mózgu) wyposażonymi w receptory Gb3 zwłaszcza w trakcie ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Efektem połączenia tych czynników jest osłabienie perfuzji (krążenia krwi) w patogennie zmienionym miejscu i uruchomienie procesów prowadzących do ochrony przed niedotlenieniem (aktywacja astrocytów skutkująca demielinizacją i brakiem dostatecznej remielinizacji oraz nasilenie działania układu odpornościowego). Werotoksyna patologicznie i trwale zmienia też przepuszczalność bariery krew-mózg poprzez zniszczenie ścisłych połączeń śródbłonka naczyniowego oraz powoduje w sposób bezpośredni również aktywację astrocytów i komórek gleju (zwłąszcza shiga-2). Dalszy ciąg zostanie omówiony w Dyskusji.

Drugi czynnik warunkujący zachorowanie na stwardnienie rozsiane związany jest z osłabionym szlakiem proopiomelanokortyny. W szczególności kluczową sprawą wydaje się być ekspresja receptora melanokortyny MC1R (lub obniżona synteza hormonu stymulującego melanocyty alfa-MSH pobudzającego receptor albo nad-ekspresja białek agouti-like peptide, agouti signalling protein działających blokująco na receptor MC1R ). Ekspresja MC1R jest niższa u kobiet niż u mężczyzn (przystosowanie ewolucyjne do zwiększonego wydzielania witaminy D w ciąży i tym samym przyswajania wapnia przez płód). Dodatkowo ekspresja MC1R może być obniżona przez czynniki egzogenne (jak przyjmowanie środków antykoncepcyjnych lub zatrucie fenylotiokarbamidem).
Receptor MC1R odpowiada za wytwarzanie eumelaniny - brązowego barwnika skóry (jego blokada powoduje wytwarzanie feomelaniny - barwnika czerwonego). U ludzi rasy czarnej od ponad miliona lat występuje presja ewolucyjna na utrzymanie genów gwarantujących wysoką ekspresję receptora MC1R. Rasa żółta w około 70% posiada jeden wspólny genotyp MC1R. Rasa biała posiada wiele różnych genotypów MC1R. Jedna z mutacji tego genu ograniczająca wydajność MC1R doprowadziła do powstania jasnych oczu i włosów.
Receptor MC1R (znajdujący się na komórkach śródbłonka) odpowiada również za wazodylatację, czyli poszerzanie naczyń krwionośnych (pod wpływem MSH-Alfa) wskutek pobudzania tworzenia tlenku azotu. Może to równoważyć nadwyżkę endoteliny spowodowaną czynnikiem pierwszym.
Czynnik POOMC/melanokortyna/agouti nie może być traktowany jako powodujący zachorowanie na stwardnienie rozsiane. Pewien układ genów sprzyja zachorowaniu na SM (i prawdopodobnie inne choroby autoimmunologiczne), podczas gdy inny zachorowaniu zapobiega (rasa czarna).
(to be continued)
P.S. 10.11.2014 Zapraszam do pełnej wersji modelu SM z 9.11.2014 kilka postów dalej Pełna teoria SM

Epidemiologia SM

Dzisiaj trochę ciekawostek nie pasujących do autoimmunologicznego postrzegania choroby, jaką jest określane stwardnienie rozsiane. W latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych powstało kilka prac zajmujących się epidemiologią SM, czyli wpływem czynników środowiskowych na szerzenie choroby. Od dawna podejrzewa się udział czynników epidemiologicznych (bakterie, wirusy) w patogenezie stwardnienia rozsianego.

Na Wyspach Owczych obecnie notuje się największy wskaźnik zachorowań w stosunku do ludzkiej populacji. Pomiędzy rokiem 1900 i 1943 na wyspach nie zanotowano ani jednego przypadku choroby. Począwszy od 1943 roku mieszkańcy wysp doświadczają epidemii zachorowań w odstępach 12-13 letnich (dane do roku 1991) . W roku 1941 wyspy stały się miejscem stacjonowania armii brytyjskiej. Fakt ten naukowcy wiążą z epidemią zachorowań. Poszukiwania czynnika epidemiologicznego nie dały rezultatu. Podejrzewa się, że żołnierze przynieśli na wyspy wirus lub bakterię, która przyczyniła się do zachorowań miejscowej ludności na stwardnienie rozsiane. Fakt występowania znacząco wyższej ilości zachorowań w cyklu 12-13 lat pozostaje bez żadnej próby wyjaśnienia.

Wiadomo, że ryzyko zachorowania maleje zgodnie z miejscem zamieszkania położonym bardziej na południe (na półkuli północnej). W Stanach Zjednoczonych ryzyko to zmniejsza się też w kierunku wschód-zachód. 

Ryzyko zachorowania rośnie przy zmianie miejsca zamieszkania z miejscowości mniejszej do większej. Miejscowości położone nad zbiornikami wodnymi stwarzają większe ryzyko zachorowania (tak samo jest w przypadku stwardnienia zanikowego bocznego - ALS).

Sportowcy chorujący na SM dużo gorzej znoszą chorobę i ma ona gorsze rokowania. Zachorowania na ALS wśród sportowców zdarzają się prawie dziesięć razy częściej niż wśród osób nie uprawiających sportu wyczynowo.

Ciekawe jest, że o ryzyku zachorowania decyduje miejsce zamieszkania przed piętnastym rokiem życia. Jeżeli ktoś przenosi się w późniejszym wieku, nie ma to żadnego znaczenia. Ryzyko zachorowania pozostaje takie jakby się nie przenosił.

Żołnierze amerykańscy wracający z Iraku doświadczają z niewiadomych przyczyn zachorowań na ALS w ilości dziesięciokrotnie przekraczającej normalne ryzyko zachorowania.

Wiadomo, że najbardziej narażona na zachorowanie na SM jest rasa biała; najmniej czarna. Przyczyny niewiadome.

Potraktujcie ten post jako wstęp do następnego. Nie pisałem tak długo nie z powodu braku tematyki, a raczej z jej nadmiaru. Wszystko wskazuje na to, że znalazłem rozwiązanie!