Stwardnienie zanikowe boczne i geny. Moje wnioski.

Dzięki dość głupio skonstruowanej akcji sprzed kilku lat pod nazwą Ice Bucket Challange, polegającej na wylewaniu na swoją głowę wiadra wody z lodem, zebrano na badania nad chorobą Lou Gheriga kwotę ponad 100 milinów dolarów. Okazało się, że kwota ta została dobrze spożytkowana - naukowcy odkryli gen NEK1, którego niektóre warianty związane są z tą chorobą. Co ważne - z postacią sporadyczną (czyli nie rodzinną) choroby. Postać rodzinna jest powiązana z wadą genu kodującego enzym dysmutazy ponadtlenkowej. Enzym ten służy do neutralizacji anionorodnika tlenowego wewnątrz komórki. Anionorodnik ten jest efektem ubocznym powstającym w cyklu krebs'a wewnątrz mitochondriów komórkowych. Pewna jego ilość jest potrzebna do normalnej pracy komórki. W sytuacjach patologicznych (i w czasie starzenia się organizmu) jego ilość może rosnąć - wydostaje się z mitochondriów do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, gdzie zostaje zneutralizowana przez dysmutazę. Jeżeli jej wytwarzanie zawodzi, a inne enzymy (glutation) też nie radzą sobie z nadmiarem - następuje śmierć komórki. Do tej pory naukowcy w żaden sposób nie mogli powiązać postaci rodzinnej z postacią sporadyczną. Co możemy wywnioskować z faktu odkrycia genu NEK1?

Na pierwszy rzut oka niewiele. Choroby związane z tym genem to dysplazje żeber i niektóre choroby nerek. Jakąś wskazówką może być fakt, że białko wytwarzane przez ten gen wchodzi w skład kompleksu z białkiem neuronowym kodowanym przez gen FEZ1, które odgrywa istotną rolę przy kształtowaniu aksonów. Problem w tym, że anomalie aksonów w stwardnieniu zanikowym bocznym nie występują. Trop wydaje się prowadzić gdzieś indziej.

Gen NEK1 jest pośrednio zaangażowany w ochronę komórki przed śmiercią wynikającą z uszkodzenia DNA (np. przez toksyny lub wolne rodniki). W takiej sytuacji NEK1 fosforyluje (tym samym uruchamia) inny gen - VDAC1. Gen VDAC1 koduje białko odpowiedzialne za tworzenie kanałów w błonie mitochondriów komórkowych przepuszczających mikrocząstki naładowane elektrycznie - aniony i kationy. Tworzy więc pory w błonie mitochondrialnej przepuszczające między innymi anion ponadtlenkowy powstający w mitochondrium do przestrzeni wewnątrzkomórkowej (plazmatycznej). Tutaj problemem zajmuje się już dysmutaza ponadtlenkowa neutralizując łądunek elektryczny anionorodnika.

Jak sobie wyobrażam, felerne kopie genu NEK1 związane ze stwardnieniem zanikowym bocznym zbyt słabo oddziałują na VDAC1, co prowadzi do nagromadzenia anionorodnika wewnątrz mitochondriów i uszkodzenia mitochondrium, a w rezultacie śmierci komórki.
Inną możliwością jest zbyt silne działanie VDAC1 i napływ jonów wapnia z plazmy komórki do mitochondrium (przez np. zbyt długo otwarte pory w błonie mitochondriów).

Powyższa hipotezy wydają mi się dość logiczne. Łączy przy tym mechanizmy w postaci rodzinnej i sporadycznej choroby. Zdecydowałem się to opisać pomimo faktu, że na co dzień nie zajmuję się tą chorobą. Być może da to komuś do myślenia i w rezultacie pomoże chorym. Warunkiem skutecznego leczenia choroby jest poznanie jej mechanizmów. Uważam, że trzeba tworzyć modele choroby i stopniowo je poprawiać wraz ze zrozumieniem procesów zachodzących w organizmie.

Stwardnienie rozsiane i dysautonomia

Stwardnienie rozsiane jest jedną z bardziej tajemniczych chorób. Badaczom trudno wyjaśnić fakt łączący zmiany demielinizacyjne w mózgu chorych, występujące z różnym natężeniem i w różnych miejscach, z faktem istnienia prawie identycznych objawów choroby u wszystkich chorych (natężenie objawów nie ma nic wspólnego z ilością ognisk zapalnych). Fakt ten każe wątpić w bezpośredni związek przepływu impulsów nerwowych (kationy sodowe i protonowe) z objawami SM. Z drugiej strony jednak logiczne wydaje się, że aby unieść stopę czy kolano mózg musi wysłać impuls nerwowy do odpowiedniego mięśnia. Inny typowy objaw, jak pojawiające się nagle uczucie silnego parcia na pęcherz moczowy, nie wydaje się mieć związku z brakiem przepływu konkretnego impulsu w mózgu, a raczej na odwrót – ze zbyt silnym impulsem. Objawy pojawiają się i częściowo znikają w ciągu minut. Teoria „demielinizacyjna” nie potrafi tego wyjaśnić.

Przeanalizowałem listę objawów stwardnienia rozsianego i prawie wszystkie (poza mięśniowo-ruchowymi) dotyczą działania nerwowego układu autonomicznego. Jego nazwa wzięła się stąd, że jest on niezależny od naszej woli, czyli „autonomiczny”. Składa się z z dwóch części: układu współczulnego – tzw. systemu reakcji na stres czy też pobudzenia, oraz przywspółczulnego – można go określić jako system hamowania, relaksu. Oba te systemy działają niezależnie od siebie tzn. jeden nie wpływa bezpośrednio na drugi. Łączy je ten sam neuroprzekaźnik – acetylocholina. Układ współczulny to cały system różnych nerwów aktywowanych indywidualnie pod wpływem różnych impulsów. Układ przywspółczulny to w zasadzie jeden bardzo rozgałęziony nerw – tzw. nerw błędny – reagujący jednocześnie na całej swojej długości.

Wiele badań nad stwardnieniem rozsianym wykazało istnienie zaburzeń w działaniu układu autonomicznego towarzyszącego tej chorobie, czyli tzw. dysautonomii. Wykazano, że nieprawidłowo działa system współczulny i tak samo źle – przywspółczulny. Pewna grupa badaczy przebadała dużą grupę chorych i ustaliła, że skala niesprawności jest tym większa, im słabsze jest działanie układu przywspółczulnego, czyli nerwu błędnego. W najlepszym stanie byli chorzy z niedużymi zmianami w tym układzie.

Należałoby zadać pytanie, co może łączyć układ współczulny i przywspółczulny oraz nerwy sterujące ruchem mięśni. Wiadomo, że jedynym czynnikiem łączącym obie części autonomicznego układu nerwowego jest neuroprzekaźnik – acetylocholina. Okazuje się, że nerwy ruchowe również wykorzystują ten sam neuroprzekaźnik na połączeniach z mięśniami.

Idąc tym tropem dotarłem do badań poziomu acetylocholiny u chorych na stwardnienie rozsiane. Zarówno w osoczu krwi jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym poziom ten był o około 70% niższy niż u osób zdrowych. Moim zdaniem wskazuje to na niedobór acetylocholiny jako najbardziej prawdopodobną przyczynę różnych dysfunkcji w SM. Być może nawet wszystkich objawów SM.

Z czego wynika ten niski poziom acetylocholiny? Możliwości są dwie: albo zbyt mało organizm jej wytwarza albo zbyt silnie działają enzymy ją rozkładające. Za wytwarzanie tego neuroprzekaźnika odpowiada enzym - acetylotransferaza cholinowa, za rozkład nadmiaru w połączeniach synaptycznych – acetylocholinesteraza. Badania wykazały, że poziom acetylocholinesterazy jest u chorych na takim samym poziomie jak u osób zdrowych. Poziom aktywności acetylotransferazy cholinowej jest znacząco niższy u osób SM niż u zdrowych (o około 35%). Mamy więc zbyt małą produkcję i zbyt silny (chociaż na normalnym poziomie) ubytek acetylocholiny co prawdopodobnie wpływa na niski poziom neuroprzekaźnika.

Należy zadać więc pytanie – co powoduje u chorych zbyt słabą ekspresję acetylotransferazy cholinowej? Okazuje się, że ekspresja tego enzymu zależy od innego – dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego – oznaczanego skrótem NAD+. NAD+ jest produktem przemiany tryptofanu w tzw. szlaku kinureninowym. Tryptofan, czyli białko występujące powszechnie, m.in. w pszenicy jest przetwarzany na kilka różnych sposobów, zależnie od potrzeb organizmu, a w zasadzie od obecności cytokin zapalnych i innych. W stwardnieniu rozsianym szlak kinureninowy jest z nieznanych bliżej powodów poszkodowany na rzecz pozostałych. Tym samym wytwarzanie NAD+ jest na bardzo niskim poziomie.

Powód braku aktywności szlaku kinureninowego w SM jest moim zdaniem pytaniem o przyczynę stwardnienia rozsianego. Mam pewne typy i wkrótce się z nimi podzielę.

P.S. Przepraszam za tak długie milczenie, ale grzebałem w genach. Mam nadzieję, że czasu nie zmarnowałem.

Alergia na zimno zwiększa szanse zachorowania na SM. Geografia w stwardnieniu rozsianym - część V.

Ilustracją do dzisiejszego posta pozostaną dwie mapy pokazane w poprzednim wpisie. Pierwsza pokazuje rozkład zachorowalności na stwardnienie rozsiane w zależności od miejsca zamieszkania w wieku 15 lat osób, które później zachorowały na SM. Od wielu lat wiadomo, że ryzyko zachorowania związane jest z miejscem przebywania danej osoby w wieku 15 lat. Przyczyny tego są nieznane, choć moim zdaniem wynikają z utrwalania w tym wieku na całe życie ekspresji genów związanych z rytmem dobowym (ustala się indywidualny osobniczy rytm dobowy).Analizując mapę zachorowalności na SM w USA doszedłem do wniosku, że ryzyko powiązane jest ze skróceniem nocy (fazy ciemnej organizmu), a właściwie wcześniejszym wschodem słońca w danym miejscu (sztuczne światło pozwala przedłużyć początek fazy ciemnej w dowolny sposób). Wiążę to z krótszym czasem wydzielania melatoniny przez szyszynkę mózgową. Od proponowanego przeze mnie modelu odbiegają tereny górzyste i wyżynne w USA, gdzie zachorowań jest więcej niż teoretycznie powinno być. Przytoczyłem w poprzednim poście badanie wykazujące istnienie uczulenia na zimno u 1/4 populacji ludzkiej skutkujące wydzielaniem histaminy. Dotarłem do badań wykazujących wpływ histaminy na działanie rytmu dobowego u ludzi. Polega ono na tym, że histamina opóźnia początek subiektywnej nocy (wydzielanie hormonów fazy ciemnej zaczyna się później niż z nastaniem ciemności) i przyspiesza jej koniec (kończy się przed rzeczywistym wschodem słońca). Reasumując - wydziela się mniej melatoniny niż teoretycznie powinno.

Pojawia się pytanie - czy histamina w sposób istotny szkodzi w okresie kiedy już zachorujemy? Na razie tego nie wiem. Wygląda jednak na to, że zwiększa ryzyko późniejszego zachorowania na SM u piętnastolatków. Nasuwa się oczywiste pytanie - co z wpływem innych alergii u piętnastolatków na późniejsze zachorowanie? Jeżeli moje powyższe przypuszczenia są prawdziwe, to każda alergia w wieku piętnastu lat zwiększa to ryzyko. Przynajmniej nieleczona.

Stwardnienie rozsiane jako alergia na zimno. Geografia w SM - część IV.

Bardzo lubię przeglądać mapy. Jest to dosyć pożyteczne hobby przy badaniu stwardnienia rozsianego. W połowie ubiegłego roku dostrzegłem pewną prawidłowość  w rozkładzie geograficznym częstości występowania SM w USA o czym wówczas napisałem na blogu w dwóch postach (tutaj i tutaj ). Dla przypomnienia jeszcze raz mapka występowania SM na 100.000 mieszkańców. 

Generalna prawidłowość to spadek zachorowań z kierunku pólnocnego na południe, a także spadek z kierunku wschodniego do zachodniego w poszczególnych strefach czasowych. Wiąże się to moim zdaniem z późniejszą godziną wschodu słońca i dłuższym czasem wydzielania w mózgu melatoniny. 

Długo zastanawiałem się nad widocznymi odstępstwami, zwłaszcza nad stanem Kolorado i stanami graniczącymi z nim od północy. Zachorowań jest tam więcej niż wynikałoby to z tezy o długości wydzielania melatoniny. Zdałem sobie sprawę, że musi być inny czynnik. Ewidentnie wzrost zachorowalności łączy się z terenami górzystymi i wyżynnymi. W grę mogłyby wchodzić następujące czynniki - silniejsze promieniowanie UV (cieńsza warstwa atmosfery) lub większe stężenie ozonu przyziemnego (w górzystych terenach jest go pełno). Promieniowanie UV ma raczej skutek pozytywny dla SM, ozon pasuje jako negatywny czynnik z powodu wpływu na wydzielanie dużych ilości endoteliny w naczyniach krwionośnych i możliwego zaburzenia równowagi naczyniowej (zwęża naczynia). Prawdę mówiąc szybko znalazłem mapę pokrywy śnieżnej USA, w której SM wygląda po prostu jak uczulenie na śnieg. Zobaczcie sami jak wyglądają roczne opady śniegu.

Myśl o uczuleniu na śnieg wydała mi się na tyle niedorzeczna, że ją porzuciłem. Kilka dni temu natknąłem się na pewne wyniki badań, które spowodowały powrót do tej myśli. Naukowcy z Oxfordu odkryli, że około 25% ludzi jest uczulona na zimno. Podczas odczucia chłodu ich  tkanka łączna i błony śluzowe wydzielają duże ilości histaminy. Histamina jest hormonem wydzielanym m.in. przez komórki tuczne (mastocyty) na skutek zadziałania alergenu. Ma wpływ na wiele procesów, w tym wydzielanie wazopresyny (moim zdaniem główny szkodnik w SM).

Histamina jest też wydzielana na skutek działania silnego stresu. W innych badaniach stwierdzono, że poziom histaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym osób z SM jest aż siedem razy wyższy niż u osób zdrowych. Z badań wynika, że histamina działa również poprzez receptor  ROR gamma-t powodujący aktywację neutrofili i makrofagów, z którym wiąże się również melatonina.

Tak więc należy poważnie rozważyć uczulenie na zimno jako jeden z czynników wywołujących SM.

P.S.1. I pomyśleć, że pół życia uprawiałem żeglarstwo lodowe (bojery).

P.S.2. Ozonu nie skreślam. Mam taki las na Helu gdzie zawsze przestaję dobrze chodzić po minucie spaceru ( w lesie ozonu jest dość dużo).

Czy stwardnieniem rozsianym można się zarazić

Widzę już uśmiech politowania na twarzach spoglądających na ten tytuł. Skoro jednak ostatnio udowodniono, że pewien mężczyzna zaraził się nowotworem od swojego tasiemca, to  i z SM może być podobnie?

Niektórzy z Was wiedzą o fenomenie Wysp Owczych, na których SM nie występował do 1940 roku, w którym to na wyspy zjechało kilkadziesiąt tysięcy żołnierzy brytyjskich. Od 1941 roku rozpoczęły się liczne zachorowania wśród mieszkańców (ciekawe, że nie wśród żołnierzy - znane są tylko 3 przypadki)  osiągające maksymalne natężenie co 12,5 roku (trzy fale zachorowań). Czytałem obszerną pracę na ten temat, w której autor wykazał, że wszystkie zachorowania w ciągu pierwszych 10 lat epidemii dotyczyły wyłącznie osób z rodzin u których zakwaterowani byli brytyjscy żołnierze. Przyczyny zachorowań nie wykryto i przyczyna ta nazwana została wirusem LOVE.

Nie chciałbym się koncentrować tu na omówieniu różnych substancji i wirusów mogących spowodować masowe zachorowania na SM, chociaż pewne typy mam. Chciałbym jednak zwrócić Waszą uwagę, że nawet jeśli stwardnieniem rozsianym nie można się zarazić, to jestem przekonany, że można się go nabawić na własne życzenie (lub przyspieszyć pojawienie się choroby). Około 1/4 osób rasy kaukaskiej (białych) jest podatna na choroby autoimmunologiczne. U większości żadna choroba tego typu nigdy się nie rozwinie. U części osób jednak wprost przeciwnie.

Analizując oddziaływanie genów nieprawidłowo działających w stwardnieniu rozsianym zauważyłem, że wiele z nich powiązanych jest z rytmem dobowym działania organizmu. Początkowo sądziłem, że organizm chorego działa w zbyt "wypłaszczonym" rytmie ze słabo zaznaczonymi porami dnia. Dzisiaj jestem zdania, że podstawową cechą stwardnienia rozsianego jest to, że dochodzi w nim do przewagi fazy jasnej (dzień) nad ciemną (noc). W uproszczeniu można powiedzieć, że organizmy chorych działają prawie cały czas w trybie dziennym. 

Znam kilka osób, które zachorowały wkrótce po kilkumiesięczym okresie łamania rytmu dobowego (pobudka przez kilka miesięcy o 3.00 w celu pisania pracy naukowej; 3 miesiące nocy za kołem polarnym). Kluczem do przejścia organizmu w tryb nocny jest wydzielanie melatoniny przez szyszynkę mózgową. Wydziela się ona w prawidłowych ilościach tylko w kompletnej ciemności. Melatonina przestawia zegar biologiczny na tryb nocny dzięki związaniu się ze swoim  receptorem - ROR alfa (RAR-related orphan receptor alpha). Jeżeli melatoniny jest zbyt mało - tryb nocny działa zbyt słabo. Widać to na przykład po fakcie występowania bardzo słabej fazy REM (rapid eye movement) u chorych na stwardnienie rozsiane (wykazane w badaniach). Stwierdzono w badaniach, że zachorowanie na stwardnienie rozsiane zawsze związane jest z tąpnięciem w produkcji melatoniny. Niestety z wiekiem produkcja melatoniny spada, nie widzę jednak powodu, żeby stan ten pogarszać niewłaściwym trybem życia.

O szczególnie istotnych dla SM genach będę jeszcze za jakiś czas pisać. Zagadką dla mnie pozostaje na razie, dlaczego po powrocie do normalnego trybu życie choroba nie znika.

Na koniec o tłuszczach. ROR alpha przez długi czas był zwany receptorem sierocym, bo dopiero po kilku latach zorientowano się, że jego ligandem jest melatonina. W ostatnich latach do melatoniny dołączyły też jako kolejny ligand kwasy tłuszczowe. Rezygnowanie więc ze spożywania tłuszczów jest jedną z gorszych rzeczy jaką możecie dla swojego zdrowia zrobić.