Dalsze losy witaminy A

Jak pisałem w poprzednim wpisie, witamina A w organizmie jest przerabiana na retinol (np.z beta-karotenu), a następnie częściowo na kwas retinowy (przy pomocy enzymów - dehydrogenaz alkoholowych). Nadwyżka kwasu retinowego (ok.15%) ulega przemianie m.in. do kwasu 9-cis retinowego. Retinol ma właściwości prozapalne, a oba kwasy retinowe - przeciwzapalne. Kwas retinowy oddziałuje na receptory jądrowe RAR (retinoic acid receptor), a kwas 9-cis retinowy na receptory RAR oraz RXR (retinoid X receptor), co jest dosyć istotne dla wytypowania potencjalnego leku na stwardnienie rozsiane.

Działanie receptorów jądrowych to bardzo ciekawy mechanizm regulujący wydzielanie wielu enzymów/hormonów. Wygląda to tak: receptor RXR w stanie bez obecności kwasu retinowego (bez liganda), wiąże się z jednym z hormonów związanym wcześniej z enzymem go unieczynniającym. Po pojawieniu się cząsteczki kwasu retinowego w sąsiedztwie receptor RXR przyłącza go, co powoduje odrzucenie enzymu unieczynniającego związany uprzednio hormon i przyłączenie enzymu aktywującego ten hormon, co w efekcie powoduje aktywację (lub deaktywację) odpowiednich genów sterowanych przez ten hormon. Hormonów wiązanych przez receptory RXR i RAR jest wiele, a cząsteczka nimi sterująca jest tylko jedna - kwas retinowy (lub 9-cis retinowy). Receptor RXR ma o wiele szersze działanie niż RAR (wiąże więcej hormonów), co powoduje, że działanie kwasu 9-cis retinowego jest dużo szersze (reguluje więcej procesów w organizmie).

Enzymami uruchamianymi tą drogą jest wiele interesujących nas w stwardnieniu rozsianym substancji: witamina D, hormony tarczycy, estrogeny, endorfiny i inne. Praktycznie wszystkie te enzymy są zaburzone w organizmach osób z SM.

Szczególnie ważne wydaje się tworzenie przez RXRalfa heterodimeru z innym receptorem jądrowym PPARalfa. Działanie tego zestawu jest konieczne dla prawidłowej przemiany kwasów tłuszczowych, która w organizmach osób z SM jest silnie zaburzona. Jak już wyżej wspomniałem, ligandem dla RXR jest kwas 9-cis retinowy. Ligandem dla PPARalfa są kwasy tłuszczowe krążące w organizmie. Z niewiadomych przyczyn system ten nie działa wydajnie u chorych z SM. Na szczęście stworzono syntetyczne substancje aktywujące PPARalfa. Jest to grupa leków o nazwie fibraty (np. Fenofibrat).

Stosowane są do obniżania poziomu trójglicerydów i poprawiania odpowiednich frakcji cholesterolu w organizmie. 

Najciekawsze jest to, że PPARalfa reguluje odpowiedź immunologiczną organizmu i po związaniu z ligandem (np. z lekiem z grupy fibratów) łagodzi jej profil promując wytwarzanie substancji przeciwzapalnych i hamując zapalnych (praktycznie wszystkich istotnych w SM). Fenofibrat w połączeniu z kwasem 9-cis retinowym dał świetne wyniki w leczeniu SM u myszy. Cofał objawy choroby i przywracał remielinizację neuronów.

Od kilku dni testuję działanie kwasu retinowego na sobie (niestety nie 9-cis retinowego). Od dzisiaj dołączyłem Fenofibrat. Wydałem łącznie 111 złotych. O wynikach poinformuję.

Witamina A, alkohol i bardzo banalna przyczyna stwardnienia rozsianego i chorób autoimmunologicznych

"Jak wiele musi się zmienić, żeby wszystko zostało po staremu" to moje ulubione powiedzenie. W tym wypadku powinno brzmieć "Jak głęboko trzeba zajrzeć, żeby zobaczyć to co jest tuż pod powierzchnią". Ponad dwa lata intensywnych poszukiwań w roli detektywa naukowego, tysiące przeczytanych artykułów naukowych i obserwacja własnego organizmu (stwardnienie rozsiane od 19 lat) doprowadziły mnie do jednego wniosku o głównym "uszkodzonym" mechanizmie u osób chorujących na choroby autoimmunologiczne (przy okazji wyjaśnia się podłoże skłonności do picia alkoholu).

Mimo, że opisany tutaj mechanizm nie jest najprawdopodobniej pierwotnym w całej kaskadzie procesów zachodzących u osób z chorobami autoimmunologicznymi/ ze stwardnieniem rozsianym (dalej będę używał skrótu SM), wygląda na najważniejszy i powodujący większość, jeśli nie wszystkie problemy zdrowotne uruchamiając szereg kaskadowych, nieprawidlowo przebiegających reakcji organizmu. Będę używał skrótu dotyczącego stwardnienia rozsianego (SM), ponieważ w odniesieniu do tej choroby prowadziłem naukowe poszukiwania, ale dużo badań wskazuje, że można rozciągnąć tę teorię na wszystkie choroby autoimmunologiczne.

Główny problem w SM polega na nieprawidłowym przetwarzaniu (metabolizmie) witaminy A. Witamina A, dostarczana do organizmu wraz z pożywieniem (głównie beta-karoten będący pro-witaminą A) i wchłaniana przy pomocy cynku i tłuszczów podlega przemianie na kilka składników. Oczywiście działa tutaj zasada zachowania równowagi w organizmie, tzn. powstają z niej różne pochodne substancje, mające mniej więcej przeciwstawne działanie. Z roślinnego beta-karotenu (i kilku innych karotenoidów) powstaje dzięki enzymowi dioksydazie beta-karotenowej retinal (ma formę chemiczną aldehydu), z palmitynianu retinolu obecnego w produktach pochodzenia zwierzęcego powstaje retinol (ma postać alkoholu). W prawidłowo działającym organizmie część retinolu jest w dwóch kolejnych reakcjach przetwarzana najpierw do formy retinalu (aldehydu) dzięki enzymowi dehydrogenazy retinolowej (Rdh10), a następnie do postaci kwasu retinowego dzięki działaniu enzymów dehydrogenazy retinaldehydowej (RALHD1, RALHD2, RALHD3). Do niedawna za aktywny biochemicznie czynnik w organizmie uznawano tylko kwas retinowy. Okazało się w ostatnich latach, że retinol uznawany dotąd jedynie za nieczynną formę witaminy ma własną, odrębną aktywność hormonalną. Łączy się z białkiem wiążącym retinol (RBP) i uruchamia ważną kaskadę biochemiczną RBP-retinol / STRA6 / JAK2 / STAT5 aktywującą szereg zdarzeń biochemicznych: bezpośrednią i pośrednią aktywację i dezaktywację wielu dziesiątek genów. Między innymi bezpośrednio aktywuje gen SOCS3, który z kolei dezaktywuje gen IGFR-1 (receptor insulino-podobnego czynnika wzrostu 1) i aktywuje gen PPAR-gamma. Oba geny właśnie taką aktywność wykazały w badaniach nad specyfiką genów w SM. Wzbudzony SOCS3 wpływa na zmniejszenie sygnalizacji insuliny (insulinooporność) w tkankach, typową dla SM.

Inny nieprawidłowo funkcjonujący w SM gen - Receptor Estrogenu Alfa (ER-alfa) - nieprawidłowo działający w SM - odpowiada za obniżanie wydajności dehydrogenazy retinolu RALDH1 przerabiającej aldehyd retinolu na kwas retinowy.

W efekcie mamy do czynienia ze zwiększoną aktywnością retinolu i obniżoną aktywnością kwasu retinowego i jego pochodnego kwasu 9-cis retinowego, co powoduje procesy zaskakująco podobne do tych przebiegających w SM. Szczegółowym tego opisem zajmę się w kolejnych postach. Tutaj tylko wspomnę, że kwas retinowy (a także kwas 9-cis retinowy) powodował remielinizację u myszy z EAE (forma SM). Na szczęście istnieje na rynku lek będący pochodną kwasu retinowego (izotretynoina) stosowany do leczenia ciężkich postaci trądziku. Kwas retinowy gra główną rolę w rozwoju płodowym. W związku z tym jego stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wymaga ścisłej i skutecznej antykoncepcji. Miejmy nadzieję, że lek będzie kiedyś stosowany w leczeniu SM. Podobnie sprawy się mają w przypadku droższego jeszcze leku Toctino (stosowany w ciężkiej egzemie), będącego przetworzoną formą kwasu retinowego (do 9-cis kwas retinowego).

A co ma do tego alkohol? Otóż po wypiciu alkoholu aktywowana zostaje dehydrogenaza alkoholowa, która poza przemianą etanolu powoduje też zamianę retinolu w kwas retinowy. Oto najprostszy z możliwych związek picia alkoholu z SM. Alkohol nadrabia braki powodowane przez niedostatecznie działający system metabolizmu witaminy A i przetwarza ją z niekorzystnego (w SM) retinolu w korzystny kwas retinowy. Prawdopodobnie w przypadku niektórych nowotworów jest dokładnie odwrotny rozkład korzyści.

Co więc robić - czy należy jeść marchewkę (beta karoten) na obiad? Tylko pod warunkiem, że popijemy ją kieliszkiem białego wina (czerwone szkodzi w SM). I czekać, aż lek roaccutane na pryszcze na twarzy (są tańsze leki generyczne na rynku) i lek Toctino na skórną egzemę zostanie  przebadany pod kątem leczenia SM na ludziach (na myszach z SM/EAE to działa).

Wszystko jest trudne nim stanie się proste ;).

P.S. Czynnikiem odróżniającym SM od innych chorób autoimmunologicznych jest problem zaburzonego krążenia krwi w mózgu przedstawiony w poprzednich postach. Tutaj wskazałem tylko wspólną część charakterystyczną dla większości chorób autoimmunologicznych. Są na rynku leki i na to.