Zaburzenia snu i stwardnienie rozsiane. Przyczyna czy skutek?

Naukowcy znaleźli w stwardnieniu rozsianym ponad 5000 zmienionych w swoim działaniu genów w stosunku do osób zdrowych. Każdy gen wytwarza typowe tylko dla siebie białko oddziałujące poprzez odpowiadające mu receptory na procesy zachodzące w organizmie, w tym na inne geny. Część z tych genów ma ekspresję (wydajność) większą, a część mniejszą niż u ludzi bez SM. W wielu chorobach można wskazać uszkodzony niedziałający gen odpowiadający za ich objawy. Na przykład w jednej z odmian choroby Charcot-Marie-Tooth występuje nieczynny gen odpowiadający za rozbijanie kompleksów mitochondriów transportowanych wzdłuż aksonów. Wskutek tego w mikrotubulach aksonów tworzą się zatory zbitych w całość wielu mitochondiów utrudniające transport aksonalny.

W przypadku stwardnienia rozsianego nie znaleziono żadnego uszkodzonego genu wspólnego dla większości chorych. Istnieją pewne geny, których szczególny podtyp (inaczej polimorfizm genu) predystynuje do istnienia SM, ale nie są to cechy typowe dla większej ilości niż około 20% chorych. Jednocześnie część badanych osób zdrowych ma ten sam podtyp genu. 

Próba połączenia zmienionych w SM genów w powiązaną oddziaływaniami sieć, czym zajmuję się przez ostatnie kilka lat, doprowadziła mnie do pewnego wniosku o przyczynach zachorowania. W zasadzie sprawdza się w tym przypadku stare przysłowie: "jak dużo musi się zmienić, żeby wszystko pozostało po staremu". Na mapy występowania stwardnienia rozsianego w USA czy Francji powiązane z czasem wschodu słońca zwróciłem uwagę już kilka lat temu. Podobne wnioski można wyciągnąć z analizy zmienionych w SM genów. Zdecydowana ich większość działa w rytmie dobowym, czyli ich ekspresja zmienia się w ciągu doby. Zarówno analiza map, jak i genów zmienionych w SM, wykazują przewagę oddziaływań związanych z fazą jasną cyklu dobowego, czyli z dniem.

Gdybym dzisiaj miał wskazać jedną główną przyczynę wywołującą stwardnienie rozsiane u danej osoby, wskazałbym na nieprawidłowo ukształtowany w okresie młodzieńczym wzorzec snu. 

Zaburzenie snu w tej chorobie są powszechnie nauce znane i częściowo zbadane. Traktowane są zwykle jako skutek wystąpienia SM (a nie przyczyna). Na początek kilka słów o fizjologii snu w ogóle. Generalnie sen człowieka (i nie tylko) dzieli się na dwie główne fazy: NREM (non rapid eye movement, czyli faza bez szybkiego ruchu gałek ocznych) inaczej sen wolnofalowy (SWS - slow wave sleep) oraz REM (rapid eye movement). W fazie NREM wyróznia się cztery kolejne etapy, z czego dwa ostatnie charakteryzuje EEG wykazujące bardzo niską częstotliwość tzw. fal delta (ok. 1 Hz). W pierwszych dwóch fazach mózg emituje fale theta. Sen wolnofalowy wyróżnia kompletna prawie bezczynność neuronów i spadek perfuzji (krążenia krwi) w mózgu do około 75% normalnej wartości. W fazie tej (jako jedynej) wydzielany jest hormon wzrostu (co warto zapamiętać) i prawdopodobnie tworzone są trwałe wspomnienia (wydarzenia z danego okresu). Faza REM charakteryzuje się bardzo wysoką aktywnością neuronów i jest bliska wybudzeniu, przy zachowanym paraliżu (tzw. paraliż senny) mięśni ruchowych. Tworzone są w tej fazie intensywne sny i pobudzona jest w niej aktywność genitalna (panowie wiedzą o czym mówię). W ciągu nocy dochodzi do około 8-9 cykli snu NREM-REM, przy czym fazy REM są coraz dłuższe (ostatnia trwa 20-30 minut), a NREM (zwłaszcza SWS) coraz krótsze. Tyle teorii.

Obserwacje pacjentów SM wykazały pewne nieprawidłowości w występowaniu poszczególnych faz snu. Silnie wydłużona w stosunku do osób zdrowych jest faza trzecia i czwarta SWS. Odwrotnie z fazą REM - jest krótsza i płytsza niż u osób bez SM. Jak ważna dla zdrowia jest faza REM pokazało pewne doświadczenie, w którym szczury były wybudzane na początku każdej kolejnej fazy REM - wszystkie zginęły w ciągu około 8 dni. W fazie REM dochodzi do produkcji wielu różnych hormonów i enzymów, w tym między innymi testosteronu ( u panów z SM jest go dużo mniej niż u zdrowych).

Czy powyżej opisany patologiczny wzorzec snu w SM jest skutkiem, czy przyczyną? Czy najpierw dochodzi do zachorowania, a wzorzec snu zmieniany jest w tego następstwie, czy też nieprawidłowy sen indukuje wystąpienie SM? Badania nad ryzykiem zachorowania wskazują, że ryzyko to nabywane jest przez daną osobę około piętnastego roku życia. Inaczej mówiąc w tym okresie dzieje się coś co decyduje o szansie na późniejsze zachorowanie. Moją uwagę zwraca fakt wytwarzania w fazie snu SWS hormonu wzrostu. Jednocześnie faza ta wydłużona jest u osób chorych na stwardnienie rozsiane. Liczne badania wskazują też, że osoby chorujące na tę chorobę są wyższe niż osoby zdrowe. Rozwój kości długich decydujących o wzroście organizmu zależny jest od wydzielania przez młodego człowieka właśnie hormonu wzrostu. Można więc odgadnąć, że osoby te jeszcze przed piętnastym rokiem życia wytwarzały więcej hormonu wzrostu niż ich rówieśnicy. Można więc założyć, że faza SWS była już u nich wydłużona przed piętnastym rokiem życia, zanim doszło do zamknięcia nasad kości długich. Dotychczas nie wyjaśniono faktu zwiększonego wzrostu u osób z SM. Być może to jest odpowiedź.

Jakie wnioski z powyższego rozumowania można wyciągnąć dla leczenia stwardnienia rozsianego? Pierwszym wnioskiem powinna być próba skorygowania wzorca snu na wzór osoby zdrowej, czyli wpłynięcie na skrócenie fazy SWS i wzmocnienie fazy REM poprzez leki zmieniające sen. Na szczęście są takie leki chociaż niewskazane jest ich długotrwałe stosowanie. Jednym z nich jest midazolam (Dormicum 10-15 mg). Lek ten skraca sen początkowy NREM i wydłuża REM. Podobnie działa zopiclone (Imovane 7,5 mg). Mam nadzieję, że ktoś z naukowców zbada kiedyś te leki pod kątem leczenia SM, a chorzy tego dożyją. Na razie nauka nieustępliwie i bezskutecznie od wielu lat walczy z limfocytami T. Szanse na sukces oceniam tu podobnie do pokonania wiatraków przez Don Kichote.

Innym pytaniem jest przyczyna nieprawidłowego wzorca snu w SM, nawet jeżeli wzorzec ten wyprzedza i być może powoduje zachorowanie na SM. Tutaj trop znowu prowadzi do przemian tryptofanu i genów z tym związanych (IDO1, YWHAZ). O tym w kolejnych odcinkach.