Dlaczego witamina D "ze słońca" różni się od tabletki witaminy D?

W uzupełnieniu do ostatniego posta i zamieszczonego pod nim komentarza, warto poruszyć kolejną kwestię. W zasadzie mamy dwie metody wprowadzenia witaminy D do organizmu - połknięcie tabletki, lub przyjęcie promieni słonecznych na nagą skórę. Zależnie od karnacji dziennie wystarczy od kilkunastu minut do kilku godzin w koszulce bez długich rękawów (T-shirt) spędzonych na słońcu w celu zapewnienia dziennej dawki witaminy. 

Farmacja potrafi produkować tylko jeden rodzaj witaminy D (oznaczony jako D3). W organizmie ludzkim powstaje osiem odmian tej witaminy. Podobno nie ma różnic w działaniu poszczególnych typów, więc być może akurat ten fakt nie ma większego znaczenia.

Organizm ludzki wypracował w toku ewolucji pewne mechanizmy ochronne, pozwalające zachować równowagę (homeostazę) w organizmie. Polega to na tym, że kiedy wskutek jakiegoś czynnika (np.ćwiczenia fizyczne) dochodzi do rozpoczęcia pewnych przemian biochemicznych w organizmie (zwiększenie produkcji tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy - naczyniorozszerzającego), równocześnie rozpoczyna się proces odwrotny (w naszym przypadku produkcja naczynioskurczowej endoteliny wskutek oddziaływania tlenku azotu). Dzięki temu po pewnym czasie organizm powraca do stanu wyjściowego, czyli homeostazy.

W przypadku wprowadzania z zewnątrz do organizmu substancji podobnej do działającej w organizmie zwykle dochodzi do zaburzenia tej równowagi. Nie dochodzi do uruchomienia mechanizmów kompensujących. Tak się prawdopodobnie dzieje z witaminą D przyjmowaną w tabletkach. Proces opalania na słońcu, który uruchamia syntezę witaminy D w organizmie, jednocześnie uruchamia syntezę szlaku proopiomelanokortyny (która moim zdaniem jest mechanizmem kompensacyjnym do syntezy witaminy D). Dochodzi do produkcji ważnych hormonów - melanotropin, endorfin, lipotropin i hormonu adenokortykotropowego. Hormon msh-alfa doprowadza w efekcie m.in. do powstania efektu opalenizny poprzez oddziaływanie na receptor melanokortyny 1 (MC1R). Sama opalenizna jest akurat chyba w naszym przypadku najmniej istotna, chociaż powoduje w kolejnych dniach opalania zmniejszenie syntezy witaminy D (nasza karnacja ciemnieje).

Czy te procesy są ze sobą powiązane? Warto zauważyć, że niski poziom witaminy D u chorych na choroby autoimmunologiczne towarzyszy niskiemu poziomowi endorfin i hormonu msh-alfa (u połowy osób z SM msh-alfa jest w ogóle niewykrywalny).

Tak więc moim zdaniem, jeśli witamina D, to ta ze słońca, a nie tabletki. Poza tym nie da się jej przedawkować opalając (nadmiar jest rozkładany w organizmie). Tym niemniej sądzę, że witamina D przyczynia się raczej do rozwoju choroby niż jej skutecznego leczenia.

Czy witamina D szkodzi na stwardnienie rozsiane?

U lekarzy i chorych zajmujących się SM, panuje mit o niskim poziomie witaminy D jako jednej z przyczyn choroby. Szprycuje się chorych potężnymi dawkami tej witaminy licząc na podniesienie poziomu witaminy D w organizmie, co jednak nie następuje. Osoby, które przeczytały mój ostatni post o potrzebie suplementacji cynku i zaczną go przyjmować, mogą mieć za chwilę duży problem (witamina D zacznie się lepiej wchłaniać). Jak wykazało kilka badań (co prawda w większości na zwierzętach), witamina D podawana zwierzętom powoduje dużo szybsze wystąpienie choroby i znacznie ostrzejszy jej przebieg. Był to efekt odwrotny od oczekiwanego przez badaczy. Nie znaleźli dla niego wytłumaczenia, ale negatywne działanie witaminy D zostało stwierdzone z całą pewnością. Istnieją też opisy badań na chorych na SM, w których spożywanie witaminy D nie daje żadnych korzyści. Podsumowując - witamina D działa na przebieg SM niekorzystnie lub w najlepszym razie jest obojętna. Z jakichś przyczyn do tworzenia nowych ognisk i większości rzutów choroby dochodzi w okresie letnim (kiedy poziom witaminy D wzrasta w organizmie pod wpływem promieniowania UV ze słońca - synteza w skórze).

Niski poziom witaminy D jest jednak cennym wskaźnikiem informującym o innych ważniejszych procesach przebiegających w organizmie (niski poziom witamin E i A). Jeżeli, jak sądzę, kluczem do niskiego poziomu witaminy D jest złe wchłanianie w jelicie cienkim, podobnie musi się dziać z witaminą E i A. Witaminy te mają identyczny mechanizm wchłaniania (rozpuszczanie w tłuszczach i wchłanianie pod wpływem cynku związanego z białkiem transportującym cynk ZnT8).  Problemem jest to, że nie ma dobrych metod biochemicznych ustalenia poziomu witaminy E u ludzi. W wielu badaniach nad SM witamina E okazała się skuteczna (nawet cofanie ognisk zapalnych - remielinizacja). Warto przeczytać opis witaminy E w angielskiej wikipedii, gdzie wiele objawów niedoboru witaminy E jest identycznych z objawami SM. Moim zdaniem przyjmowanie witaminy E jest konieczne u chorych na SM (sam przyjmuję ją codziennie od pół roku).

Istnieje też wiele  opisów badań korzystnego wpływu kwasu retinowego i retinoidów (witamina A) na przebieg SM. Są też dostępne opisy wiążące rzuty choroby z recepetorami retinoidów i brakiem kwasu retinowego/retinoidów (działają na te same receptory) oraz teorie naukowe wprost wiążące postać nawracająco-postępującą choroby z brakiem retinoidów lub szkodliwym działaniem innych substancji (waleriana) na te receptory. Witaminę A biorę dopiero od tygodnia, nie mam więc własnych obserwacji.

Podsumowując - witaminy E i A - są korzystne w procesie SM, witamina D - nie. 

Najprawdopodobniej tak samo jest w przypadku innych chorób autoimmunologicznych.

Czy choroby autoimmunologiczne mogą mieć tak banalne podłoże?

Pod poprzednim postem jeden z moich stałych czytelników - pawel96b - zamieścił pytanie o nadwrażliwość na światło u osób autoimmunologicznie chorych. To pytanie spowodowało powrót moich badań do tematu receptorów retinoidów. Wszystkie te receptory (jest ich kilka typów, ale o tym później) szwankują u chorych na różne choroby z interesującej nas dziedziny. System retinoidów mimo ewidentnych związków np. ze stwardnieniem rozsianym czy reumatoidalnym zapaleniem stawów i układający się w pasujący do siebie fragment puzzli nie dawał się połączyć z opublikowaną przeze mnie teorią o patogenezie SM. Nie widziałem w przeglądanych badaniach naukowych prawie żadnych związków z moją teorią, mimo, iż puzzle w mojej teorii stanowią dużo większy element układanki i same do siebie pasują jak ulał (i też mają potwierdzenie w badaniach naukowych - dostępne w przypisach pod teorią). Logicznie rzecz biorąc, obie części układanki muszą do siebie pasować (jeśli oba fragmenty są prawdziwe). 

W ostatnich kilku dniach znalazłem prawdopodobnie ten związek o czym za chwilę. Końcowym wnioskiem wypływającym z połączenia obu fragmentów puzzli jest pytanie, które wciąż sobie zadaję: Czy choroby autoimmunologiczne mogą mieć tak banalne podłoże? No więc do meritum, choć jak widzę po statystykach odwiedzin poszczególnych postów, moje teorie naukowe cieszą się umiarkowanym zainteresowaniem. Przyczyną jest jak sądzę ich naukowy język, więc spróbuję teraz bardziej opisowo zaznajomić Was ze sprawą. Naukowe dopiski znajdą się w zaktualizowanym poście o patogenezie SM, po ich dodatkowym zweryfikowaniu w kolejnych dniach/tygodniach. Będę zajmował się tu SM, chociaż procesy te są najprawdopodobniej właściwe dla wszystkich chorób autoimmunologicznych. Prościej jest po prostu napisać dwie literki - S i M.

Wszyscy znacie problem z witaminą D u chorych na SM i reszty. Nie pomaga pochłanianie końskich dawek tego specyfiku - poziom nie rośnie. Problemy z niską ekspresją receptorów retinoidów obecne w naszych chorobach mogą brać się teoretycznie z niskiego poziomu witaminy A (retinolu). Jedzenie kilogramów marchewki też nie pomaga (beta karoten jest prowitaminą A). Są symptomy wskazujące na niski poziom u chorych witaminy E (m.in. objawy móżdżkowe). Co łączy te witaminy A, D i E? Są one rozpuszczalne w tłuszczach i bez tłuszczu nie są przyswajalne przez jelito cienkie. Teoretycznie wystarczyłoby jeść marchewkę z masełkiem, ale i to raczej nie bardzo pomoże bez dostawy cynku do organizmu. Odpowiedni poziom cynku jest konieczny do wchłaniania tłuszczu (w którym są rozpuszczone witaminy) przez jelito. Badania pokazują na niski poziom cynku u chorych na SM i korzystne działanie po suplementacji tym metalem. Do przyswojenia cynku w odpowiedniej ilości potrzeba jednak czegoś jeszcze - prawidłowo działającej trzustki. Komórki beta trzustki produkują poza insuliną dodatkowo" białko transportujące cynk" (ZnT8). Odpowiada za to gen SLC30A8. Na szczęście nie tylko trzustka produkuje to białko i może dzięki temu niektórzy z nas jeszcze żyją. W mojej teorii podstawowe wskazane przez mnie problemy genetyczne w chorobach autoimmunologicznych są związane z działaniem genu PAX6 (Paired Box 6). Otóż gen PAX6 we współpracy z bratnim genem PAX4 odpowiadają za tworzenie komórek beta w trzustce i ich nieprawidłowe działanie powoduje nieprawidłowe działanie tych komórek. Wynika z tego, że efektem jest zbyt mała produkcja białka ZnT8 i zbyt słabe przyswajanie cynku i w dalszej kolejności tłuszczu wraz z rozpuszczonymi w nim witaminami.

Proste rozwiązanie - czyż nie za proste? Problemy z genem PAX6, który jest czynnikiem transkrypcyjnym regulującym szereg genów i odpowiada za szereg innych procesów w organizmie, są oczywiście szersze, ale duża część objawów związanych z SM wynika z braku witaminy A, D i przede wszystkim E.

Jakie wnioski praktyczne? Jeść witaminy, tłuszcze i cynk licząc, że pozostałe organy wyprodukują dostatecznie dużo białka ZnT8 i unikać bisfenolu A (obniża działanie PAX6), czyli żywności w plastiku i puszkach, nie mówiąc o żywicach epoksydowych. Za diety nisko-tłuszczowe powinno karać się więzieniem.
Przy okazji spostrzeżenie wynikające z powyższego: cukrzyca typu 1 jest "matką" wszystkich chorób autoimmunologicznych!

Dlaczego tak trudno "namierzyć" SM?

Światowe czasopisma neurologiczne liczą nawet każdorazowo jakieś 200 stron. Regularnie ponad połowa artykułów dotyczy stwardnienia rozsianego. Dlaczego mimo takiej koncentracji świata nauki na jednej chorobie przez całe lata nie daje się wyjaśnić przyczyn? Gdyby tak samo traktowano AIDS albo Ebolę już dawno byłoby po problemie.

Ostatnimi laty nauka doszła do takiego poziomu, że potrafi zbadać olbrzymią ilość genów jednocześnie. Może nie do końca zbadać, ale porównać ekspresję genów (czyli aktywność) u różnych ludzi.  Takie badania przeprowadzone zostały przprowadzone przez dwie grupy naukowców i wyniki możecie przeanalizować pod tymi linkiami:    http://hmg.oxfordjournals.org/content/19/11/2134.full i http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2995726/ . Wynika z tych badań, że osoby chorujące na stwardnienie rozsiane miały zmienioną aktywność prawie 900 na przebadane 19000 genów (zmienioną w stosunku do osób zdrowych). 

Biorąc pod uwagę, że w genetyce jak nigdzie indziej sprawdza się powiedzenie o trzepocie skrzydeł motyla w Amazonii powodującym trzęsienie ziemi w Iranie trzeba określić próby znalezienia głównej przyczyny SM jako szukanie igły w stogu siana. Poszczególne geny oddziałują na siebie wzajemnie i nawet gen, który odpowiada jako bezpośredni za chorobę, w efekcie pełni też rolę genu, który sam odbiera sygnały, które wywołał i zwiększa szkodliwą działalność. Jeśli ktoś miał siłę przeczytać cały wpis o patogenezie SM, być może zwrócił uwagę, że przepuszczalność jelita cienkiego u chorych zwiększa się jednocześnie z rozwojem choroby. To oznacza, że czynnik, który był jednym z warunków rozpoczęcia choroby, w wyniku tej choroby nasilił swoje oddziaływanie.

Poza problemem z tą listą genów i ich wzajemnych oddziaływań, przeszkodą w rozwoju wyjaśnienia choroby są założenia nakazujące szukać przyczyn w nieprawidłowym działaniu układu immunologicznego. Inaczej mówiąc szukamy igły w stogu siana, a to nie igła i nie w tym stogu siana. Szanse naprawdę niewielkie, co najwyżej przypadkowe. Pewien naukowiec, krótko po odkryciu komórek odpornościowych w organizmie wpadł na pomysł, że kilka znanych chorób o nieznanym pochodzeniu i zwiększonej aktywności układu odpornościowego wynika prawdopodobnie z nieprawidłowego działania tego układu. Niby sensowne, ale w związku z tym niemal wszystkie choroby powinny nosić miano autoimmunologicznych, bo wszystkie powodują pobudzenie układu odpornościowego. Oczywiście w przypadku SM teorię tę uprawdopodobniał fakt utraty mieliny w komórkach mózgu i powstania przeciwciał przeciwko mielinie w organizmie. Niby wszystko się zgadza. Jest tylko jeden problem, o którym być może w tamtych czasach nie wiedziano. Nawet zjedzenie sera ementaler będzie powodowało powstanie w organizmie przeciwciał przeciwko białkom tego sera. Regularne jedzenie tego sera zapewni stały wysoki poziom tych przeciwciał. Oczywiście ser ementaler nie jest częścią organizmu ludzkiego i być może nie powinno się porównywać tych dwóch  spraw. Jednakże, jeśli jakiś fragment tkanki "oderwie" się od głównego miejsca przebywania, wówczas organizm traktuje go jak intruza badając tzw. zgodność tkankową (określenie trochę old-schoolowe, ale ciągle ładne). Pewna ilość przeciwciał przeciwko mielinie powstanie i tak. Jeżeli układ odpornościowy rozpoznałby mielinę jako coś rzeczywiście groźnego, rozpocząłby przekształcanie dużej ilości komórek T w wyspecjalizowane w niszczeniu mieliny i w dosyć krótkim czasie (szacuję, że w ciągu kilku miesięcy) zniszczyłby Wam cała mielinę wysyłając na tamten świat. Nic takiego się nie dzieje. Stwardnienie rozsiane prawie nie skraca długości życia. Jest to dosyć łagodna choroba o długim przebiegu i zazwyczaj wolnym postępie. Co ciekawe chorzy mają różne rodzaje zniszczeń mieliny (w różnych miejscach mózgu), a objawy takie same (głównie móżdżkowe).

Niestety, w związku z przyjętymi założeniami, większość naukowców dalej drąży problem układu odpornościowego. Sytuację pogarsza fakt, że te same geny są w każdej komórce (chociaż różnią się ekspresją). W komórkach układu odpornościowego również, niestety.

Na szczęście są i naukowcy (coraz więcej), którzy w nosie mają założenia i szukają gdzie indziej przyczyn choroby. Powstały też portale zamieszczające opis prawie wszystkich prowadzonych na świecie badań naukowych. Pomimo, że są to zazwyczaj badania łączące zazwyczaj dwie trzy, zmienne, ich łatwy przegląd i możliwość zestawienia powoduje, że dają możliwość tworzenia szerszych teorii.

Ten fakt oraz szczęśliwy bieg okoliczności, że mam obiekt badawczy w sobie oraz obserwacja osób z SM pozwolił mi stworzyć coś tak ładnego (zgrabnego naukowo) jak przedstawiona teoria. Był może przedstawiony łańcuch genów zaczyna się piętro niżej, lub wyżej (raczej wyżej), albo u różnych osób na różnych poziomach, ale nie mam wątpliwości, że jest to łańcuch właściwy (w zasadzie dwa łańcuchy). Moją główną zabawą w ostatnich dniach jest przegląd wyników badań i sprawdzanie, czy pasują do mojej teorii. Zaręczam, że te, które można porównać (poruszające bliskie oddziaływania), pasują jak ulał.

Kilka słów komentarza

Od pewnego czasu nie zamieszczałem wpisów na blogu. Wynikało to z faktu, że siedziałem w sprawach mocno naukowych, których opisywanie nie byłoby zrozumiałe dla 99,9% ludzi (w zasadzie wszystkich spoza branży naukowej - nawet lekarzy) i nie widziałem sensu w mądrzeniu się. Musiałem jednak opublikować efekty swojej pracy w sposób naukowy. Mam nadzieję, że podstawowe fakty są zrozumiałe dla osób spoza tej branży. krótko mówiąc moim zdaniem - skłonności do chorób autoimmunologicznych dziedziczymy, a stwardnienie rozsiane albo dodatkowo dziedziczymy (zespół Waardenburga), albo łapiemy od infekcji bakteryjnej e.coli lub zatrucia rycyną. Dieta bezglutenowa jest absolutną koniecznością dla Was. Nie wyleczy, ale bardzo poprawi Wasz stan. W następnych postach zajmę się analizą poruszonych zagadnień. Będę pisać często. Pozdrawiam, Łukasz.

Patogeneza i rozwój stwardnienia rozsianego

Wstęp

Duża liczba dostępnych badań wskazuje, że choroby autoimmunologiczne mają wspólne podłoże. Częstym zjawiskiem jest występowanie w jednej rodzinie u osób spokrewnionych różnych chorób autoimmunologicznych – np. stwardnienia rozsianego i reumatoidalnego zapalenia stawów (przypadki znane osobiście autorowi). Obowiązująca dzisiaj teoria na temat przyczyn chorób autoimmunologicznych wskazuje jako podstawową przyczynę wadliwe działanie układu odpornościowego nierozpoznającego własnych tkanek w procesie prezentacji antygenu przez komórki T. Analiza szeregu istniejących badań pozwala podważyć tę teorię i wskazać na inne, dużo bardziej prawdopodobne czynniki.

Różnorodność chorób autoimmunologicznych wskazuje na istnienie również indywidualnych, odrębnych dla każdego schorzenia czynników spustowych. W pracy tej przedstawię prawdopodobny ciąg zdarzeń dotyczący rozwoju stwardnienia rozsianego i kluczowych procesów w nim przebiegających.

Podłoże genetyczne chorób autoimmunologicznych

Częste występowanie różnych chorób autoimmunologicznych w obrębie jednej rodziny wskazuje na konieczność poszukiwania podstawowych czynników podatności na choroby autoimmunologiczne wśród genów. Naukowcom pomimo prób nie udało się znaleźć jednego wspólnego w ramach danej jednostki chorobowej nieprawidłowego genu. Jednocześnie gwałtowny wzrost zachorowań na choroby autoimmunologiczne w ciągu ostatnich lat każe szukać przyczyn wśród czynników środowiskowych związanych ze zmianą sposobu życia (okres ten jest zbyt krótki, żeby zmianie uległa pula genetyczna i wadliwe geny rozpowszechniły się). Zdaniem autora czynniki te, nasilające się wraz z rozwojem cywilizacji, wpływają na czynność pewnych genów zmieniając ich działanie (ekspresję) w sposób zwiększający szanse zachorowań. Gdyby nie te czynniki duża część chorych nigdy by nie zachorowała (szacunkowo ok. 50%). Wskazuje na to na przykład zmiana proporcji występowania SM między płciami (mężczyźni-kobiety) z 1:2,2 do 1:6 na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat.

Wspólną cechą dla różnych chorób autoimmunologicznych jest występujący u chorych tzw. zespół cieknącego jelita (1). Istniejące w jelicie cienkim ścisłe połączenia nabłonka jelitowego ulegają nieprawidłowemu rozluźnieniu, wskutek nadekspresji zonuliny w ściance jelita. Jedną z przyczyn wyzwalających wydzielanie zonuliny jest wiązanie peptydów glutenu (gliadyna – z pszenicy i odpowiedniki w życie, owsie i jęczmieniu) z receptorem chemokin typu CXCR3 występującym w ściankach jelita. Badania wskazały na występowanie nadekspresji zonuliny również u zdrowych członków rodzin osób chorych, chociaż w mniejszym stopniu niż u chorych (około połowa) (2). Należy z tego faktu wyciągnąć dwa wnioski – po pierwsze procesy związane z nadmiernym wydzielaniem zonuliny leżą u podstaw chorób autoimmunologicznych; po drugie procesy przebiegające w chorobie nasilają te niekorzystne zjawisko.

Czynnikiem nasilającym ekspresję genu receptora CXCR3 jest wysokie stężenie glukozy we krwi obwodowej (3). Ze zjawiskiem takim mamy do czynienia w sytuacji zaburzenia mechanizmu działania insuliny zamieniającej glukozę w glukagon (insulinooporność)(4). Jako podstawę zjawiska insulinooporności niektórzy naukowcy wskazują na zmniejszenie ekspresji genu Paired Box -6 (PAX6) we współdziałaniu z genem czynnik transkrypcji mikroftalmia (MITF) (5). PAX6 oraz MITF są tzw. czynnikami transkrypcji – genami regulującymi działanie innych genów i procesów w organizmie. Proporcjonalne oddziaływanie PAX6 i MITF ma kluczowe działanie m.in. przy tworzeniu i działaniu komórek beta trzustki (5). Prawidłowe działanie wydzielające insulinę trzustki jest kluczowe dla utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi. Nieprawidłowości we współpracy PAX6 i MITF powodują nieprawidłowe proporcje i działanie komórek wydzielniczych trzustki (5). Wynikiem tego jest zaburzenie procesów magazynowania i uwalniania glukozy (insulina-glukagon) skutkujące utrzymaywaniem nadmiernego stężeniem glukozy we krwi. W efekcie u chorych następuje nadekspresja receptora CXCR3 i patologiczne wydzielanie zonuliny przez ścianki jelita. W wyniku zespołu cieknącego jelita dochodzi do przenikania poza światło jelita do krwiobiegu konglomeratów białka oraz enterotoksyn - błon komórkowych bakterii jelitowych gramm-ujemnych (LPS) wywołujących nasilenie reakcji immunologicznej w organizmie.

Ścisłe połączenia komórek ulegające deorganizacji pod wpływem zonuliny odkryto także w płucach i mózgu (bariera krew-mózg)

Obniżona ekspresja PAX6 ma wpływ też na inne procesy zaburzone u osób autoimmunologicznie chorych. Bardzo istotnym przykładem jest wpływ na prawidłowe działanie konwertaz prohormonu 1/3 i 2 (PC1/3 oraz PC2). Konwertazy prohormonu odpowiadają za translację (obróbkę) licznych hormonów z postaci nieczynnej do aktywnej. W przypadku obniżenia ekspresji PAX6 dochodzi do zbyt słabej aktywności PC1/3 i PC2 skutkującej m.in. zbyt słabym uaktywnieniem szlaku proopiomelanokortyny (POMC). W wyniku obróbki POOMC przez PC1/3 i PC2 dochodzi do powstania peptydów: hormonu adenokortykotropowego (ACTH), hormonu melanokortykotropowego alfa (alfa-MSH ), beta (beta-MSH) i gamma (gamma-MSH), białka CLIP, beta- endorfiny. Wydzielenie tych peptydów jest wśród osób chorych wyjątkowo niskie. Wskazuje to jako prawdopodobną przyczynę działanie PAX6 i następczo PC1/3 i PC2.

Badania wykazały, że myszy pozbawione genu PC1/3 charakteryzowały się niekontrolowanym wytwarzaniem cytokin prozapalnych przez komórki odpornościowe wskutek oddziaływania enterotoksyn (LPS).

Czynnikiem środowiskowym mającym wpływ na zmniejszanie ekspresji genu PAX6 jest m.in. bisfenol A, powszechnie występująca substancja (konserwant w kosmetykach, opakowania plastikowe, wnętrze puszek do żywności) i inne. Bisfenol A jest wykrywalny we krwi obwodowej większości dzieci i osób dorosłych w krajach rozwiniętych.

Podłoże genetyczne i procesy zachodzące w stwardnieniu rozsianym

Stwardnienie rozsiane jest chorobą demielinizacyjną polegającą na powstawaniu ognisk zapalnych mieliny stanowiącej otoczkę nerwów. Choroba jest ograniczona do mieliny nerwów mózgu i rdzenia przedłużonego. Brak występowania demielinizacji poza tym obszarem (mimo występowania mieliny) każe poszukiwać innego wyjaśnienia niż autoimmunologiczne „uczulenie” na mielinę. U chorych z niewiadomych przyczyn nie dochodzi do remielinizacji – odbudowania mieliny przez dojrzałe oligodendrocyty.

Dobrym punktem wyjścia do dociekań o mechanizmach chorób autoimmunologicznych jest występowanie tzw. postaci rodzinnej choroby. W stwardnieniu rozsianym ryzyko wystąpienia choroby u osób blisko spokrewnionych jest wyraźnie wyższe niż u osób zdrowych. Nauka nie jest w stanie określić czynników powodujących powszechne występowanie SM u osób spokrewnionych. Analiza znanych przypadków SM (w tym postaci rodzinnej oraz własnego przypadku) dokonana przez autora wskazuje na związek choroby z syndromem Waardenburga (w literaturze brak jest badań na ten temat). Syndrom Waardenburga jest schorzeniem polegającym na występowaniu genetycznie uwarunkowanych wad powodującym występowanie jednej lub kilku różnych nierawidłowości (niedosłuch czuciowo-nerwowy, telekantus, kosmyk jasnych włosów na głowie lub w innych miejscach, występowanie dwubarwnych tęczówek, nienaturalne szafirowe tęczówki, silne siwienie przed trzydziestym rokiem życia i inne). Wada występuje w łańcuchu genów SOX10 (sex determining region Y -SOX10), PAX3 (Paired-Box 3), MITF (czynnik transkrypcji mikroftalmia) oraz ENDRB (gen receptora endoteliny B). SOX oraz niezależnie PAX3 aktywują gen MITF. MITF jest czynnikiem transkrypcji (podobnie jak wspomniany wyżej PAX6) regulującym szereg aktywności innych genów, w tym EDNRB. EDNRB jest receptorem endoteliny (najsilniej działającego peptydu zwężającego naczynia krwionośne wydzielanego przez śródbłonek naczyniowy), który powoduje aktywację syntazy tlenku azotu (eNOS) – głównego czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne. Prawidłowe działanie systemu endotelina-tlenek azotu zapewnia zachowanie prawidłowej homeostazy naczyniowej i właściwe dopasowanie przepływu krwi w naczyniach do bieżących potrzeb. Skutkiem nieprawidłowego działania receptora endoteliny B jest nadmierne zwężenie naczyń krwionośnych i zbyt słabe ukrwienie tkanek.

Badania wykazały u chorych na stwardnienie rozsiane nieprawidłową perfuzję mózgową (zbyt słabe krążenie krwi w mózgu) w stosunku do osób zdrowych zlikwidowaną przez podanie leku Bosentan blokującego zarówno receptor endoteliny A (naczyniozwężający). Należy wysnuć wniosek o kluczowym znaczeniu receptorów endoteliny dla krążenia mózgowego chorych na SM i związku z procesami przebiegającym w chorobie.Hipotezę o niedostatecznym ukrwieniu poszczególnych obszarów mózgu wspiera fakt aktywizacji w organizmach osób z SM wszystkich znanych procesów chroniących tkanki przed niedotlenieniem (system białek rozprzęgających PPAR-Gamma, system białek szoku cieplnego, zwiększoną ekspresję czynnika indukowanego hipoksją HIF-1) (38,39,40).

Ekspresja receptorów endoteliny B może zostać obniżona przez endotoksyny. W przypadku niewielkich nawet ilości toksyn bakterii e.coli O157 - shiga-1 i shiga-2 (oraz rycyny) w krwiobiegu dochodzi do uszkodzenia receptora ENDRB. Działanie receptora osłabiają też endotoksyny wytwarzane przez występujące w jelitach bakterie gram-ujemne przedostające się do krwiobiegu.

Fakt występowania ognisk demielinizacji wyłącznie w komórkach mózgu i rdzenia przedłużonego wskazuje na konieczność poszukiwania przyczyn w tym rejonie. Komórkami osadzonymi wyłącznie w mózgu zdolnymi do wytwarzania cytokin prozapalnych są astrocyty. Astrocyty są osiadłymi makrofagami wytwarzającymi identyczne cytokiny jak komórki immunologiczne swobodnie krążące w organizmie. Stwierdzono, że u chorych na SM występuje zjawisko nadmiernej aktywacji astrocytów pod wpływem endotoksyn (LPS). Astrocyty biorą też udział w tworzeniu bariery krew-mózg i powstanie stanu zapalnego umożliwia wnikanie przez tę barierę komórek immunologicznych z krwi obwodowej. Bariera te jak wspomniano w pierwszej części może być również osłabiona przez CXCR3 i zonulinę.

Wytwarzane przez pobudzone astrocyty mediatory zapalne uszkadzają mielinę i powodują powstawanie ognisk zapalnych w mózgu. Czynnikiem odpowiedzialnym za remielinizację jest neurotroficzny czynnik rzęskowy CNTF wytwarzany przez astrocyty, który pozytywnie regulowany jest przez wymieniony wyżej, regulowany przez gen MITF, gen SOX10 (47). W razie zbyt niskiej ekspresji genu SOX10 do remielinizacji nie dochodzi. CNTF ma zadanie chronić oligodendrocyty przed śmiercią i pobudzać ich dojrzewanie (tylko dojrzałe oligodendrocyty są zdolne do dokonania remielinizacji) (48,49).

Niewyjaśnionym zjawiskiem jest osadzanie sodu w komórkach mózgu osób chorych proporcjonalnego do rozwoju choroby. Ostatnie badania wykazują, że reaktywne astrocyty zwiększają też ekspresję bramkowanych napięciem kanałów sodowych Nav1,5 (kanały te są nieaktywne u osób zdrowych). Zdaniem autora należy to uznać za przyczynę powstawania patologicznych złogów sodu w mózgach chorych.

Wracając do zagadnień genetycznych omówionych wyżej możliwe jest zdaniem autora wyjaśnienie patologicznych zmian w siatkówce oka osoby z SM. Pocienienie siatkówki oka jest typowe dla osób z SM i koreluje z ciężkością choroby. W tworzeniu siatkówki (i jej regeneracji) kluczowy udział mają dwa geny wzajemnie kontrolujące swoją działalność w tym organie – PAX 6 i MITF. Zmieniona ekspresja któregoś z nich prowadzi do zaburzeń w budowie siatkówki. Fakt ten dodatkowo uzasadnia tezy poruszone na początku pracy.

Postać pierwotnie postępująca SM (PPMS) odróżnia się od pozostałych form choroby. Poza trwałym stopniowym pogarszaniem stanu niemal od początku występują objawy niewystępujące w innych postaciach SM. Podstawowym objawem odróżniającym jest ataksja, czyli niezborność ruchów. Biorąc pod uwagę, że ataksja jest objawem neurologicznym celiakii (bardzo dobrze zbadana choroba polegająca na uczuleniu na gluten i zwiększonej przepuszczalności jelita cienkiego) należy wysnuć przypuszczenie, że PPMS jest połączeniem stwardnienia rozsianego i celiakii. Rozwojowi celiakii sprzyja postać genetyczna systemu oceny zgodności tkankowej HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8. Autor nie zna badań systemu HLA u osób z PPMS. W przypadku potwierdzenia tego związku chorzy na PPMS powinni bezwzględnie przejść na ścisłą dietę bezglutenową, która powoduje całkowite cofnięcie objawów celiakii.

Częstym schorzeniem towarzyszącym stwardnieniu rozsianemu jest zapalenie tarczycy Hashimoto, które jest również chorobą towarzyszącą celiakii.

Podsumowanie

Kluczowe dla zrozumienia podłoża chorób autoimmunologicznych wydaje się autorowi zrozumienie mechanizmów związanych z genami regulującymi działalność szeregu innych genów istotnych dla działania poszczególnych procesów w organizmie. Szereg analiz tych procesów w organizmach chorych dostępnych w literaturze doprowadził autora do wniosku o podstawowym znaczeniu osłabieniu ekspresji genu PAX6 i wynikających z tego konsekwencjach. PAX6 działa przy współpracy z innym czynnikiem transkrypcji – MITF. Współpraca tych genów ma miejsce m.in. przy tworzeniu i działaniu trzustki – narządu utrzymującego właściwe proporcje magazynowania i uwalniania energii, a także przy tworzeniu i działaniu siatkówki oka. Nieprawidłowości w zarządzaniu gospodarką glukozową organizmu oraz nieprawidłowości w budowie siatkówki oka będące wspólną cechą chorych na stwardnienie rozsiane świadczą zdaniem autora o konieczności poszukiwania przyczyn choroby w niewłaściwym współdziałaniu tych genów. Wydaje się uprawnione postawienie hipotezy o generalnie obniżonej ekspresji genu PAX6 wśród wszystkich chorób autoimmunologicznych oraz dodatkowemu obniżeniu ekspresji genu MITF w stwardnieniu rozsianym. Podobnie uzasadnione wydaje się wskazanie jako przyczyny większego występowania większości chorób autoimmunologicznych występowanie genu PAX6 na chromosomie żeńskim (X), którego dwie wersje obecne są u kobiet, a tylko jedna u mężczyzn. Przyczyna gwałtownego zwiększenia zachorowalności na choroby autoimmunologiczne w ostatnich latach zwłaszcza wśród kobiet wymaga głębszej analizy i zbadania zwłaszcza współdziałania receptorów estrogenowych z innymi genami. Wskazuje na to zmiana stylu życia związana z rozpowszechnieniem stosowania środków antykoncepcyjnych opartych na hormonach żeńskich, oraz zwiększeniem obecności środków działających podobnie do hormonów żeńskich w pożywieniu (soja, bisfenol A).

Podstawową cechą wszystkich chorych na choroby autoimmunologiczne jest zespół cieknącego jelita związany z oddziaływaniem glutenu na uwalnianie czynników rozluźniających sztywne połączenia oraz wynikające z tego przedostawanie się enterotoksyn do krwiobiegu skutkujące zwiększoną aktywnością układu odpornościowego. Lokalny charakter większości chorób autoimmunologicznych wskazuje na istnienie dodatkowego, lokalnie działającego czynnika odmiennego dla każdej grupy chorych. W przypadku stwardnienia rozsianego obejmującego wyłącznie mózg i rdzeń przedłużony czynnikiem takim wydają się astrocyty – komórki występujące wyłącznie w tym obszarze. Astrocyty mają tożsame pochodzenie i działanie z komórkami układu odpornościowego. Fakt decydującego dla rozwoju SM okresu życia –wiek około 15 lat - jest połączony z okresem zakończenia formowania się układu immunologicznego i nabycia przez niego cech trwałych do końca życia (w wypadku SM nadreaktywnością). Podobieństwo działania astrocytów pozwala postawić hipotezę o podobnym trwałym utrwaleniu charakterystyki działania tych komórek (reaktywnym) w wyniku działania enterotoksyn pochodzących z flory jelitowej.

Fakt zaburzonej perfuzji mózgowej osób z SM (krążenia krwi w mózgu) oraz pojedyncze badania w tym zakresie wskazują na zaburzenie homeostazy naczyniowej – procesów naczyniozwężających i naczyniorozszerzających. Fakt przywrócenia w badaniach prawidłowej perfuzji mózgowej po podaniu inhibitora endoteliny Bosentan wskazuje na nieprawidłowe działanie receptorów endoteliny B (ENDRB) działających naczyniorozszerzająco. Hipotezę tę pośrednio potwierdza zaobserwowana przez autora zbieżność SM z cechami charakterystycznymi dla osób z syndromem Waardenburga, w którym to dochodzi do osłabionego działania genu ENDRB. Pozytywne działanie inhibitora konwertazy angiotensyny zmniejszające ilość ognisk zapalnych w mózgu wykazane w badaniach na myszach z EAE (odpowiednik ludzkiego SM) można tłumaczyć ubocznym skutkiem stosowanego leku zwiększającym ekspresję genu ENDRB. Uszkodzenie receptora EDNRB może być również skutkiem działania enterotoksyn bakteryjnych E.coli o157 i rycyny, co może być przyczyną zachorowań wśród osób z prawidłowo działającymi genami MITF i współpracującymi. Możliwa też wydaje się zbyt mała ekspresja genów pobudzających MITF, czyli białkowej kinazy A lub białka wiążącego CREB, mająca podobne skutki co wada genów związanych z syndromem Waardenburga.

Dzisiejsza medycyna w najmniejszym stopniu nie radzi sobie z leczeniem chorób autoimmunologicznych. Zdaniem autora dzieje się tak z powodu niewłaściwie skierowanego leczenia, ukierunkowanego na osłabienie układu odpornościowego. Zaburzenie działania tego układu grozi poważniejszymi niż choroby autoimmunologiczne konsekwencjami – głównie niekontrolowanym rozwojem nowotworów. Całkowitej rewizji wymaga więc podejście do leczenia chorób autoimmunologicznych. Pierwszym i bezwarunkowym wskazaniem powinny być zalecenia dietetyczne, oparte na diecie bezglutenowej i diecie zmniejszającej przepuszczalność jelita cienkiego oraz zmniejszającej pobudzenie układu odpornościowego (zrezygnowanie z diety antyrakowej). Ponadto wskazanym wydaje się kontrola i minimalizacja spożycia produktów zawierających duże ilości bisfenolu A (żywność i napoje w puszkach oraz w plastiku) zmniejszającego ekspresję genu PAX6.

Należy rozważyć stosowanie istniejących na rynku leków zmniejszających przedstawione konsekwencje stwardnienia rozsianego, które wykazały skuteczność w leczeniu zwierząt z odpowiednikiem SM. Są to statyny połączone z witaminą A, inhibitory konwertazy angiotensyny (zmniejszają wydzielanie endoteliny 1 poprzez zmniejszenie wytwarzanie angiotensyny 2) (41) oraz antagonistów receptorów angiotensyny A. Leki te (poza ostatnimi stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego) są szeroko przebadane i codziennie stosowane przez miliony ludzi na świecie, bez istotnych szkodliwych skutków ubocznych. Stosowanie tych leków w przypadku SM pozbawione więc jest jakiegokolwiek znanego większego ryzyka.
W końcowej fazie badań klinicznych (alkoholizm, czerniak, impotencja) jest syntetyczny analog hormonu alfa-msh - Melanotan II. Należy rozważyć jego zastosowanie przy leczeniu SM w związku z udowodnionym działaniem polegającym na pozytywnym wpływie na ekspresję genu MITF (42). Podobny efekt zwiększenia ekspresji MITF (poprzez aktywację białkowej kinazy A i CREB) można osiągnąć stosując inhibitory fosfodiesterazy PDE4, PDE7, PDE8 (45). Z tych samych względów należy rozważyć leczenie Sm ketaminą.
Należy rozważyć stosowanie u osób chorujących na SM stosowanie leczenia syntetyczną noradrenaliną w celu obniżenia poziomu aktywacji astrocytów nasilającej się wraz z uszkodzeniem miejsca sinawego mózgu u chorych i spadkiem poziomu wytwarzanej w neuronach miejsca sinawego noeadrenaliny (43,44).

Choroby autoimmunologiczne, w tym stwardnienie rozsiane należą do najbardziej złożonych chorób, zakłócających działanie niemal wszystkich procesów w organizmie. Ta różnorodność objawów oraz obowiązująca doktryna stanowi główny problem badawczy. W wyniku swoich dociekań na podstawie dostępnej literatury medycznej różnych specjalności oraz obserwacji organizmów osób chorych i ich rodzin (w tym własnej) doszedłem do pewnych wniosków, które przedstawiłem w tej pracy. W kolejnych artykułach spróbuję rozwinąć wynikające z przedstawionej teorii szczegółowe kwestie, które z racji ograniczonej pojemności nie mogły być tu przedstawione.

Przypisy

1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22109896 Leaky gut and autoimmune diseases. A.Fasano
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=zonulinautoimmune+family Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives. A. Sapone and partners
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22649918 Gluten and celiac disease - an immunological perspective. P. Rallabhandi
4. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/52/5/1256.long High Glucose-Induced Expression of Proinflammatory Cytokine and Chemokine Genes in Monocytic Cells
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3717881/ Microphthalmia Transcription Factor Regulates Pancreatic β-Cell Function A.Mazur, M.Wincler and partners
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3937046/ Wiring the retinal circuits activated by light during early development Gabriel E Bertolesi, Carrie L Hehr , Sarah McFarlane
7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038462/ PAX6 Regulates Melanogenesis in the Retinal Pigmented Epithelium through Feed-Forward Regulatory Interactions with MITF Shaul Raviv,1 Kapil Bharti,2 Sigal Rencus-Lazar and partners
8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3390378/ A Regulatory Loop Involving PAX6, MITF, and WNT Signaling Controls Retinal Pigment Epithelium Development Kapil Bharti, Melanie Gasper, [...], and Heinz Arnheiter
9. http://www.jbc.org/content/287/18/14703.full.pdf+html Disruption of Proprotein Convertase 1/3 Cytokine Secretion Immune Defects and Uncontrolled Expression in Mice Innate, Sarah Refaie, Sandra Gagnon, Hugo Gagnon,
10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24396277 Genetics of the first seven proprotein convertase enzymes in health and disease. Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M.
11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663301/#!po=62.0000 Pax6 Regulates the Proglucagon Processing Enzyme PC2 and Its Chaperone 7B2 † Liora S. Katz, Yvan Gosmain, [...], and Jacques Philippe
12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17698597 A switch from prohormone convertase (PC)-2 to PC1/3 expression in transplanted alpha-cells is accompanied by differential processing of proglucagon and improved glucose homeostasis in mice. Wideman RD1, Covey SD, Webb GC, Drucker DJ, Kieffer TJ.
13. HLA-DQ2 and -DQ8 signatures of gluten T cell epitopes in celiac disease. Stig Tollefsen,..., and Ludvig M. Sollid
14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2777454/ Caveolin-1 mediates endotoxin inhibition of endothelin-1-induced endothelial nitric oxide synthase activity in liver sinusoidal endothelial cells Willson Kwok, Sang Ho Lee, [...], and Mark G. Clemens
15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435309 Verotoxin and ricin have novel effects on preproendothelin-1 expression but fail to modify nitric oxide synthase (ecNOS) expression and NO production in vascular endothelium. Bitzan MM1, Wang Y, Lin J, Marsden PA.
16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22479186 Shiga toxin 1 induces on lipopolysaccharide-treated astrocytes the release of tumor necrosis factor-alpha that alter brain-like endothelium integrity. Landoni VI, Schierloh P, de Campos Nebel M, Fernández GC, Calatayud C, Lapponi MJ, Isturiz MA.
17. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=gb3+endotheline Shigatoxin-induced endothelin-1 expression in cultured podocytes autocrinally mediates actin remodeling. Morigi M, Buelli S, Zanchi C, Longaretti L, Macconi D, Benigni A, Moioli D, Remuzzi G, Zoja C.
18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25144393 Dynamics of sodium channel Nav1.5 expression in astrocytes in mouse models of multiple sclerosis. Pappalardo LW1, Liu S, Black JA, Waxman SG.
19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25149081 Astrocyte-derived retinoic acid: a novel regulator of blood-brain barrier function in multiple sclerosis.Mizee MR, Nijland PG, van der Pol SM, Drexhage JA, van Het Hof B, Mebius R, van der Valk P, van Horssen J, Reijerkerk A, de Vries HE.
20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23424019 Thalamic involvement in patients with neurologic impairment due to Shiga toxin 2. Meuth SG, Göbel K, Kanyshkova T, Ehling P, Ritter MA, Schwindt W, Bielaszewska M, Lebiedz P, Coulon P, Herrmann AM, Storck W, Kohmann D, Müthing J,Pavenstädt H, Kuhlmann T, Karch H, Peters G, Budde T, Wiendl H, Pape HC.
21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22560077 Thyroid hormone signaling acts as a neurogenic switch by repressing sox2 in the adult neural stem cell niche. Lopéz-Juaréz A et al
22. http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0100576 Visualized Gene Network Reveals the Novel Target Transcripts Sox2 and Pax6 of Neuronal Development in Trans-Placental Exposure to Bisphenol. A Chung-Wei Yang, Chun Chou, Kuan-Hsueh Chen,
23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3467282/ Pax6 Directly Down-Regulates Pcsk1n Expression Thereby Regulating PC1/3 Dependent Proinsulin Processing. Ting Liu, Yanxia Zhao, [...], and Lingsong Li
24. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19748685 Notch: a new player in MS mechanisms. Juryńczyk M, Selmaj K.
25. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17949754 Overcoming failure to repair demyelination in EAE: gamma-secretase inhibition of Notch signaling. Jurynczyk M, Bielecki B, Raine CS, Selmaj 
26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24033481 Pleiotropy in the melanocortin system: expression levels of this system are associated with melanogenesis and pigmentation in the tawny owl (Strix aluco). Emaresi G1, Ducrest AL, Bize P, Richter H, Simon C, Roulin A.
27. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19223471 Pax6 regulates the proglucagon processing enzyme PC2 and its chaperone 7B2.  Katz LS, Marthinet E, Philippe J.
28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23252754 Ultraviolet B irradiation of the mouse eye induces pigmentation of the skin more strongly than does stress loading, by increasing the levels of prohormone convertase 2 and α-melanocyte-stimulating hormone. Hiramoto K Yamate Y, Kobayashi H, Ishii M, Sato EF, Inoue M.
29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25098164 Proteomic profiling in multiple sclerosis clinical courses reveals potential biomarkers of neurodegeneration. Liguori M1, Qualtieri A2, Tortorella C3, Direnzo V3, Bagalà A2, Mastrapasqua M3, Spadafora P2, Trojano M3.
30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3905342/      Multiple sclerosis or neurological manifestations of Celiac disease Vahid Shaygannejad, Majid Ghasemi, and Maedeh Mirmohamadsadegh
31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663301/ Pax6 Regulates the Proglucagon Processing Enzyme PC2 and Its Chaperone 7B2. Liora S. Katz, Yvan Gosmain, [...], and Jacques Philippe
32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3867721/#!po=46.0526 Genetics of the First Seven Proprotein Convertase Enzymes in Health and Disease. Hannu Turpeinen, Zsuzsanna Ortutay, and Marko Pesu
33. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25184418 Intestinal barrier dysfunction develops at the onset of experimental autoimmune encephalomyelitis, and can be induced by adoptive transfer of auto-reactive T cells. Nouri M1, Bredberg A2, Weström B3, Lavasani S4.
34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=EAE+statin+retinoic+acid Synergistic effects of atorvastatin and all-trans retinoic acid in ameliorating animal model of multiple sclerosis.Abtahi Froushani SM1, Delirezh N, Hobbenaghi R, Mosayebi G.
35. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12422218 The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Youssef S1, Stüve O, Patarroyo JC, Ruiz PJ, Radosevich JL, Hur EM, Bravo M, Mitchell DJ, Sobel RA, Steinman L, Zamvil SS 
36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17261780 A potential role for estrogen in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Offner H1, Polanczyk M
37. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18239032 Inhibition of rho family functions by lovastatin promotes myelin repair in ameliorating experimental autoimmune encephalomyelitis.Paintlia AS1, Paintlia MK, Singh AK, Singh I.
38. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24021801 Elevated levels of PPAR-gamma in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. Szalardy L and partners
39. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24328534 Up-regulation of inducible heat shock protein-70 expression in multiple sclerosis patients.. Mansilla MJ and partners
40. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23691321 The evidence for hypoperfusion as a factor in multiple sclerosis lesion development. BH Juurlink
41. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14732213 Angiotensin II induces endothelin-1 gene expression via extracellular signal-regulated kinase pathway in rat aortic smooth muscle cells. Hong HJ and co.
42. http://www.hindawi.com/journals/jsc/2011/730170/ 
43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21297130 Locus coeruleus damage and noradrenaline reductions in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis.
    Polak PE1, Kalinin S, Feinstein DL.
44. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25342942 Noradrenergic regulation of glial activation: molecular mechanisms and therapeutic implications. Braun D, Madrigal JL, Feinstein DL
45. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25284693 cAMP-specific phosphodiesterase inhibitors: promising drugs for inflammatory and neurological diseases. Martinez A, Gil 
46. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25277075 NMDA receptor dysregulation in chronic state: A possible mechanism underlying depression with BDNF downregulation. Vásquez CE, Riener R, Reynolds E, Britton GB.
47. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1472537/ Sox10 regulates ciliary neurotrophic factor gene expression in Schwann cells. Ito Y, Wiese S, Funk N, Chittka A, Rossoll W, Bömmel H, Watabe K, Wegner M, Sendtner 
48. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3689994/  Up-regulation of ciliary neurotrophic factor in astrocytes by aspirin: implications for remyelination in multiple sclerosis. Modi KK, Sendtner M, Pahan K.
49.  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12828933 Astrocytes produce CNTF during the remyelination phase of viral-induced spinal cord demyelination to stimulate FGF-2 production. Albrecht PJ, Murtie JC, Ness JK, Redwine JM, Enterline JR, Armstrong RC, Levison SW.