NMDA czyli SM?

Od pewnego czasu zajmuję się analizowaniem nietypowego przebiegu stwardnienia rozsianego u mojego młodszego kolegi. Choruje od kilku lat, a problemy ma zwłaszcza z koordynacją ruchów (ruchy rąk, nóg, głowy "trzęsące" z duża amplitudą). Mam wrażenie, że może okazać się on kluczem do zrozumienia SM.

Generalnie wiadomo, że stwardnienie rozsiane jest chorobą układową, tzn. wielowymiarową - zależną od więcej niż jednego czynnika. Wiadomo też z badań, że chorzy mają średnio o 41% podwyższoną produkcję tlenku azotu w organizmie. Tlenek azotu wytwarzany jest przez śródbłonek naczyń krwionośnych zależnie od szybkości przepływu krwi przez naczynie, komórki odpornościowe uczestniczące w ogniskach zapalnych w organizmie oraz wewnątrzkomórkowo (np.w neuronach). Część tlenku azotu występuje w formie rodnikowej. Taka forma aktywuje receptory NMDA znajdujące się na błonach neuronów. Aktywowane nadmiernie receptory NMDA (aktywuje je jednocześnie kwas glutaminowy - podstawowy neuroprzekaźnik) nasilają działanie impulsów w neuronie, co może w końcowym efekcie doprowadzić do ekscytotoksyczności. Zjawisko to polega na nadmiernym wpuszczeniu jonów wapnia do neuronu, które z kolei aktywują liczne enzymy: fosfolipazy, endonukleazy, proteazy (kalpaina) doprowadzające do uszkodzenia neuronu. Taki przebieg zdarzeń wyjaśniałby podnoszone przez niektórych badaczy obserwacje wskazujące na wewnątrzneuronalne przyczyny demielinizacji. 

Podobnymi receptorami do NMDA są receptory AMPA. Do aktywacji AMPA wystarczy sam glutaminian, do NMDA potrzeba jeszcze depolaryzacji błony synaptycznej. W przypadku stresu aktywowana zostaje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza dająca efekt w postaci wyrzutu znacznych ilości kortyzolu do krwi przez nadnercza. Kortyzol aktywuje wydzielanie glutaminianu.  (więc zarówno receptory AMPA jak NMDA).  AMPA zapewnia przepływ jonów potasu i sodu przez błonę komórki, co powoduje jej depolaryzację. Zaczyna wówczas działać receptor NMDA wpuszczając do komórki jony wapniowe, co doprowadza do wypchnięcia z komórki jonów magnezowych, co dodatkowo zwiększa depolaryzację i nasila napływ jonów wapnia do komórki. Nadmiar jonów wapnia skutkuje nasileniem wydzielania glutaminianu do synaps. Poza tym działa toksycznie na neuron.

Podany wyżej mechanizm w dosyć prosty sposób tłumaczyłby kluczowy wpływ stresu na przebieg stwardnienia rozsianego. Moim zdaniem tłumaczy również wpływ CCSVI - zbyt szybki przepływ krwi przez niektóre naczynia powoduje zbyt silne działanie tlenku azotu i zbyt wysokie dostawy glutaminianu aktywujące nadmiernie  receptory NMDA. Tam gdzie przepływ krwi jest zbyt mały łatwo dochodzi do stanów zapalnych i produkcji tlenku azotu przez komórki odpornościowe, również aktywującego receptory NMDA.

Teraz najciekawsze - jeżeli mechanizm stwardnienia rozsianego  wygląda tak jak wyżej - istnieją skuteczne leki. Przede wszystkim inhibitor NMDA - ketamina (Ketanest, Ketalar, Kalypson, Narkamon)- stosowana przy znieczuleniach. Stosuje to też narkotyzująca się młodzież. Podobnym lekiem jest memantyna (Ebixa, Axura). Bloker kanału wapniowego (Dilzem 180) poszerzający w założeniu naczynia, musi też najprawdopodobniej ograniczać napływ jonów wapnia do komórki.

Stwardnienie rozsiane jest chorobą złożoną, a prawdopodobny powyższy mechanizm nie jest jedynym w SM, ale być może najistotniejszym. 

SM i stres

Zauważyłem jakiś czas temu zadziwiające zjawisko - najlepsze samopoczucie miałem w ciągu dnia, w którym zmuszony byłem wstać jakieś dwie godziny wcześniej niż zazwyczaj. Stwardnienie rozsiane tego dnia mnie nie dotyczyło. Nawet wieczorem czułem się świetnie, chodziłem dużo lepiej, a typowe zmęczenie mnie nie dopadało. Zastanawiałem się, co takiego dzieje się w organizmie w czasie tych dwóch godzin, co decyduje o objawach mojej choroby.

Ostatnio miałem do czynienia z poważnym ryzykiem wypadku w samochodzie, którego byłem pasażerem. Jadąca po mojej stronie ciężarówka przetarła nam cały bok i prawie zepchnęła pod drugą, nadjeżdżającą z przeciwka. O dziwo nie odnotowałem nawet wzrostu tętna, nie mówiąc o zdenerwowaniu. 

Wiadomo, że stres w przebiegu stwardnienia rozsianego ma charakter podstawowy. Ludzie po kilkunastodniowej mocno napiętej sytuacji siadają na wózek na dalszą część życia, przy krótszym stresie nie są w stanie czytelnie pisać, czy chodzić. Dzieje się coś w ich organizmach, co gwałtownie pogarsza stan fizyczny.

Impulsem do rozwoju reakcji stresowej są (poza fizykalnymi, jak spadek poziomu glukozy, ciśnienia krwi, zaburzenia termoregulacji) stresory psychologiczne (czyli wypisz wymaluj moja przygoda z ciężarówką). W jego wyniku hormon stresu - kortykoliberyna - zostaje uwalniona do przysadki mózgowej, czym aktywuje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz tzw. miejsce sinawe - obszar mózgu odpowiadający za wzmacnianie zachowań lękowych, regulację stopnia pobudzenia mózgu, fazy snu REM (wam też nic się nigdy nie śni?) oraz wydzielanie noradrenaliny (odpowiada m.in za podzielność uwagi i czujność).

Nad ranem organizm przygotowuje się do pobudki wydzielając kortyzol, inny hormon stresu, mający go ochronić przed "szokiem". W typowej reakcji stresowej jest on wydzielany dopiero po dłuższym czasie (krótkotrwały stres go nie wyzwala). Co ciekawe, najmniejsze jego stężenie występuje w późnych godzinach wieczornych (też się lepiej czujecie wieczorem?). Prawdopodobnie poranne jednorazowe wstanie z łóżka zanim kortyzol zacznie być wytwarzany powoduje lepszy stan fizyczny (lub powoduje wyzwalanie innych czynników mających pozytywny wpływ w SM). Niestety, jak myślę, organizm się łatwo przyzwyczaja do nowych godzin snu i prawdopodobnie przyspieszy wydzielanie kortyzolu. Nie bardzo mam ochotę na przetestowanie ciągłego wstawania o godzinie szóstej rano, ale gdyby ktoś w moim imieniu przetestował to w ciągu kilku dni na sobie, byłbym zobowiązany za informację. 

Zamierzam jeszcze wrócić do tego wątku, tym bardziej, że powiązana z reakcją stresową jest termoregulacja (miejsce sinawe), ewidentnie szwankująca w organizmach SM-owców.

Czy SM da się wyleczyć?

Od kiedy zacząłem zastanawiać się nad mechanizmami przebiegającymi w stwardnieniu rozsianym, zadaję sobie pytanie, w jakim stopniu można wpłynąć na tę chorobę. Moje dotychczasowe doświadczenia wskazują, że można ją zatrzymać (lub przynajmniej maksymalnie spowolnić). Od czasu, kiedy przeszedłem zabieg CCSVI, minęło mi przewlekłe zmęczenie, znacznie poprawiła się sprawność słabszej nogi, nadwrażliwość pęcherza też osłabła, czerwony kolor widzę prawym okiem podobnie jak lewym (wcześniej wydawał się dużo mniej intensywny). Tak więc mój stan się poprawił i przez kilka miesięcy nie pogarszał w żaden odczuwalny sposób. Stopień tej poprawy w stosunku do pełni zdrowia, jaką chyba jeszcze sprzed wielu lat pamiętam, oceniam na jakieś 60-70%. I dużo, i mało. Nie robiłem od czasu zabiegu CCSVI rezonansu mózgu, więc nie wiem, jak z ilością ognisk zapalnych.

Wszystko to już pisałem na swojej stronie www. Obecnie poruszam tę sprawę ponownie, ponieważ życie dopisało nowy rozdział tej historii.

Rok 2000 (piąty rok choroby) utkwił szczególnie w mojej pamięci. W tym okresie spostrzegłem, że nie jestem w stanie normalnie biegać. Chodziłem wtedy jeszcze normalnie. Podczas próby joggingu prawa stopa odmówiła mi posłuszeństwa. Po jakimś czasie dotarło do mnie, że już więcej w życiu biegać nie będę. Było to dla mnie szczególnie dolegliwe, bo zawsze byłem osobą nadaktywną o dużej wydolności organizmu. W szkolnych czasach biegałem, skakałem, grałem w co się dało. W momencie, kiedy przestałem sprawnie chodzić (czyli gdzieś około roku 2006), zrozumiałem, że prawdopodobnie i swobodne chodzenie na dłuższe dystanse się dla mnie skończyło. Wiosną 2010 zrozumiałem, że już wkrótce skończą się moje możliwości prowadzenia samochodu wskutek problemów z manewrowania pedałem gazu i sprzęgła (miałem problemy z przejechaniem przez Trójmiasto). 

Przeszedłem zabieg CCSVI, chodzenie poprawiło się w 70% (byłem w stanie w miarę swobodnie przejść 1 km, wcześniej - max. 200m). Podobnie jazda samochodem - dużo lepiej, ale nie idealnie.

Po rozpoczęciu w maju 2012 roku trwającej do dzisiaj kuracji inhibitorem konwertazy angiotensyny (lek poszerzający tętnice i żyły - Apo-perindox 4 mg/dobę) z jazdą nie mam żadnych problemów i ograniczeń. Średnim tempem mogę przejść kilka kilometrów, przy czym stopa nigdy nie odmawia mi posłuszeństwa całkowicie (jak wcześniej bywało). Równolegle z Apo-perindoxem stosuję też hormon dhea (Biosteron 10 mg/dobę).

Od kilku miesięcy biorę też lek z grupy statyn w stosunkowo małej dawce (Sortis 10 md/dobę).

Teraz najważniejsze - wczoraj, po trzynastu latach niemocy, wróciłem do biegania! Ubrałem adidasy, dresy i zrobiłem dość szybkim tempem niecały kilometr trasy. Gdyby moje płuca były w lepszym stanie, mógłbym zrobić i więcej (jeśli chodzi o nogę). Co prawda zdarzają mi się dni kiedy chodzi mi się trochę gorzej (tzn. czuję, że coś nie tak z moją stopą, chociaż z boku tego nie widać), a akurat wczoraj miałem ten lepszy dzień. Ale postęp jest niesamowity. Drugą niesamowitą wiadomością, jest, że przeziębiłem się w czasie tego biegu. Pierwszy raz od dobrych dziesięciu lat. To znaczy, że mój układ odpornościowy wraca do normy. Nie jest już tak agresywny. 

Piszę to wszystko w jednym celu - moja choroba i zmiany w jej przebiegu odwracające negatywne skutki pokazują, że jest dla nas nadzieja. Nie wiem, czy mam dzisiaj mniej ognisk w mózgu, i prawdę mówiąc mnie to nie obchodzi. Nie sądzę, żeby ogniska te miały jakiś bezpośredni wpływ na objawy choroby. Zrobię jednak wkrótce rezonans, bo ewentualne zmniejszenie ilości dałoby dowód stuprocentowy. Moi drodzy Czytelnicy - mam nadzieję, że poza czytaniem mojego i zapewne innych blogów - zajmiecie się swoją chorobą i spróbujecie powalczyć o swoje zdrowie!

Jeszcze jedna istotna zmiana w moim życiu. Od kilku miesięcy wróciłem na siłownię (2 x 1h tydzień). Od miesiąca wszedłem w posiadanie odżywki proteinowej (białka kazeiny i serwatki) - dziennie jem tego jakieś 30-40 g. USA to mądry kraj - sprzedają serwatkę w aptekach, a lekarze przepisują ją na receptę. Nigdy nie widziałem grubej osoby chorej na SM - a Wy?

Copaxone czyli koniec neurologii

Dotarło do mnie po napisaniu ostatniego postu, że wraz z zastosowaniem Copaxone nastąpił koniec historii leczenia stwardnienia rozsianego w sposób jaki znamy. Stawiam dolary przeciwko orzechom, że nic więcej na SM neurologia z immunologią nie będą w stanie wymyślić. Nie da się po prostu jeszcze bardziej osłabić układu odpornościowego. Codzienne fałszywe symulowanie zagrożenia organizmu iniekcją podskórną aminokwasów i w efekcie wygaszanie stanów zapalnych jest prawdopodobnie wszystkim co tą drogą można uzyskać. Właściwie jest możliwe jeszcze głębsze obniżenie odporności, ale skutki byłyby znacznie większe niż drobne w zasadzie problemy z chodzeniem, czy samopoczuciem. Każda niewielka infekcja groziłaby w takiej sytuacji śmiercią.

W mojej opinii Copaxone jest kolejnym dowodem na to, że SM nie jest chorobą autoimmunologiczną.  To znaczy nie układ immunologiczny jest pierwotną i główną przyczyną wywołania choroby, chociaż jego działanie wywołane innymi czynnikami doprowadza do ubytków mieliny. Jest tylko jedną z kostek domina konieczną do zachorowania. Poza zmniejszaniem ilości nowych ognisk zapalnych nie poprawia stanu chorych, jeśli chodzi o sprawność chodzenia, pęcherza, zmęczenie, czy koordynację ruchów. Nie ma żadnego wpływu na działanie móżdżku i podwzgórza.

Znam kilka przypadków, kiedy osoby z SM mają w rodzinie jakieś osoby chorujące na inne immunologiczne choroby, np. RZS. Sam mam w rodzinie osobę dotkniętą tą przypadłością. Myślę, że ma ona równie agresywny układ odpornościowy, i przy problemach z kanalizacją krwi z mózgu mogłaby mieć SM. Ma prawdopodobnie inne problemy krążeniem krwi - naczynia w nadgarstkach czy też nieprawidłowości genetyczne skutkujące np. nieprawidłową syntezą któregoś z czternastu rodzajów kolagenu. Piszę to wszystko po to, żeby pokazać, że agresywny układ odporności nie jest równoznaczny z SM. Żyje pewnie na świecie duża grupa ludzi z nadreaktywnym układem odporności, która nigdy nie zachoruje na żadną autoimmunologiczną chorobę.  Z prostej przyczyny - pozostałe problemy anatomiczne czy genetyczne tych osób nie dotyczą. Wydaje mi się, że podstawowym problemem w tych schorzeniach jest nieprawidłowe krążenie krwi w danej części organizmu. Na usuwaniu tych anomalii nauka powinna się moim zdaniem skupić przede wszystkim.

Jest prostszy i tańszy sposób niż Copaxone na łagodzenie układu odporności. Witamina D przesuwa profil układu odporności w kierunku Th2, czyli łagodzi jego reaktywność (dokładnie takie działanie stwierdzono w przypadku Copaxone). Organizm wytwarza chyba siedem odmian tej substancji pod wpływem działania na skórę promieni słonecznych. Farmacja potrafi wytwarzać tylko jedną - D3. Dlatego przejmującym się stanem swoich mózgów proponuję łykać dziennie jakieś 10-15 mg tej witaminy. Lepszym rozwiązaniem jest wyjście na słońce na pól godziny w t-shircie lub na jakiś czas na plażę (bez filtra! W Kaliforni panuje obecnie epidemia krzywicy u dzieci z powodu smarowania maluchów kremami). Trzeba pamiętać, że nadmiar słońca i pełna opalenizna spowoduje, że witaminy tej produkować nie będziecie. Dlatego lepszym rozwiązaniem jest opalać się często, ale krótko.

Copaxone i Obywatel- ciąg dalszy

Właśnie zwróciłem uwagę na sposób podawania i skutki uboczne Copaxone. Iniekcja wyłącznie podskórna i odczyn zapalny świadczą o tym, że nie chodzi raczej o dostarczenie brakujących aminokwasów (te należałoby podać dożylnie lub domięśniowo), a o reakcję układu odpornościowego. Lek wytwarza w miejscu podania odczyn zapalny (rumień, zgrubienie, itp.), a więc reakcję komórek odpornościowych. Zapalenie rozwija się jak każde inne - komórki immunologiczne gromadzą się w miejscu zapalenia i wytwarzają tzw. mediatory stanu zapalnego mające za zadanie nasilenie zapalenia i pobudzenie działania limfocytów. Zapalenie to szybko wygasa z powodu rozpoznania przez układ immunologiczny zagrożenia jako nieistotnego (typowe, obecne w organizmie aminokwasy). Wytwarzane są na tym etapie substancje wygaszające stan zapalny. W tym wypadku prawdopodobnie zwiększa się liczba limfocytów T regulatorowych wygaszających odpowiedź układu odpornościowego.  Przy okazji wygaszają one reaktywność systemu odporności w całym organizmie i ilość i nasilenie innych zapaleń ulega zmniejszeniu.

Jeżeli przypuszczany przeze mnie sposób działania Copaxone jest słuszny, reakcja taka może powstawać przy podskórnej iniekcji dowolnego leku białka zawierającego substancje bezpieczne dla organizmu i rozpoznawalne przez limfocyty jako własne i niegroźne dla organizmu. Oczywiście ilość musi być dostatecznie duża, aby reakcja wygaszająca zapalenie była dostatecznie silna.

W medycynie znane są względnie udane próby leczenia groźnej choroby za pomocą wywoływania infekcji mniej groźnymi mikrobami i wpływania tym samym na działanie układu odpornościowego. Dotyczyło to badań nad gruźlicą w połowie XX wieku. Doszło jednak do powstania skuteczniejszych terapii i próby takie zarzucono.

Czy w związku z powyższym należy jeść proteinowe odżywki? Moim zdaniem tak, i to z dwóch powodów. Po pierwsze bardzo prawdopodobne jest, że pewnych aminokwasów w naszych organizmach brakuje i wywołuje to negatywne skutki; po drugie jeśli w jakiś sposób trafią te aminokwasy w miejsce, gdzie być ich nie powinno (np. poza światło naczynia wskutek uszkodzeń śródbłonka naczyniowego), wywołają efekt analogiczny do iniekcji podskórnej.

Zresztą łatwo się o tym przekonać - wystarczy kilka tygodni suplementacji odżywką proteinową i ocena poprawy lub jej braku. Na mnie to działa na pewno.