Teoretyczny model stwardnienia rozsianego

Zauważyłem, że mam pewną grupę stałych czytelników, jednak większość osób przez wyszukiwarki trafia na pojedyncze posty. Mój blog i poruszane w nim tematy układają się (mam nadzieję) w całość pod nazwą SM. W tym poście przedstawię spójny model SM jaki wyłania się z poruszonych przeze mnie szczegółowych problemów. Nie wiem, czy dokładnie tak wyglądają najważniejsze procesy i zależności w tej chorobie, ale teoretycznie jest to możliwe. Podane pojedyncze zależności zostały stwierdzone przez naukowców. Nie wiem, czy insulina jest czynnikiem sprawczym, ale pasuje jak ulał do reszty. Całość moich przemyśleń jest oparta na różnych pracach naukowych z kilku dziedzin medycyny, które poznałem w ostatnich kilkunastu miesiącach. Zaczynajmy.

1. Insulina - czynnik podstawowy. Wskutek działania wydzielanej przez trzustkę insuliny na tkankę tłuszczową komórki tłuszczowe wytwarzają leptynę - hormon sytości. Istnieje duża szansa na to, że w organizmach chorych na SM występuje jeden z dwóch nieprawidłowych mechanizmów. Nadmierna wrażliwość na insulinę komórek tłuszczowych (adipocytów), albo nadmierna ilość wydzielanej przez trzustkę insuliny pod wpływem poziomu glukozy we krwi. Mielibyśmy mechanizm przeciwny do cukrzycy. Skutkiem tego jest wytwarzanie nadmiernych ilości leptyny przez tkankę tłuszczową.

2. Nadmiar leptyny blokuje wytwarzanie neuropeptydu Y (NPY) w organizmie co skutkuje jego niskim poziomem istotnym szczególnie w neuronach układu współczulnego, podwzgórzu i miejscu sinawym.

3. Niski poziom NPY powoduje względnie słabą aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i niedostatecznie sprawne działanie układu współczulnego.

4. NPY pełniący rolę ochronną przed ekscytotoksycznością neuronów (nadmiernym wydzielaniem kwasu glutaminowego), występującą zwłaszcza w obszarach objętych zaburzeniami krążenia krwi (zbyt szybki przepływ w naczyniach generujący nadmiar tlenku azotu pobudzającego receptory AMPA i NMDA w neuronach podwzgórza i miejsca sinawego oraz blokujący ochronne działanie astrocytów) jest w tych miejscach szybko zużywany na działania neuroprotekcyjne. Po zużyciu zapasu NPY miejsca te są czasowo porażone (lub stale w ekstremalnych wypadkach) przez nadmiar jonów wapnia napływających do neuronów.

5. Efektem powyższego jest zablokowanie pewnych obszarów podwzgórza i miejsca sinawego mózgu i niemożność uruchomienia osi stresu i układu współczulnego. Prawdopodobnie dochodzi do mniejszego wydzielania hormonu kortykoliberyny przez podwzgórze (uruchamia oś stresu i stymuluje wydzielanie opioidów).

6. Układ współczulny nie jest w stanie zatrzymać wydzielania melatoniny przez szyszynkę pod wpływem światła. Nie jest też w stanie uruchomić wydzielania dostatecznych ilości kortyzolu przez nadnercza. Mechanizm ten jest blokowany przez wysoki poziom melatoniny. Podobnie blokowane jest wydzielanie opioidów w organizmie.

7. W razie powstania sytuacji stresowej dla organizmu (stres fizyczny lub psychiczny) i braku dostatecznej reakcji układu współczulnego organizm nie jest w stanie zbuforować niekorzystnych czynników.

8. Naczynia krwionośne normalnie napinane w reakcji stresowej pod wpływem układu współczulnego pozostają wiotkie. Powoduje to problem z powrotem żylnym krwi z dolnych części ciała (zespół ortostatyczny lub podobny). Dochodzi do wynaczynienia pewnych ilości składników krwi. Przepuszczalność naczyń żylnych jest zwiększona, w tym bariery krew-mózg w mózgu. Dochodzi do wynaczynienia pewnych ilości elementów morfotycznych krwi w mózgu. 

9. Powoduje to powstanie reakcji zapalnej w przestrzeni okołonaczyniowej (naczynia są położone bliżej niż 0,1 mm od neuronów mózgu) i napływ komórek odpornościowych (makrofagi i limfocyty).

10. Komórki odpornościowe są szczególnie agresywne z powodu braku działania neuropeptydu Y, endogennych opioidów, noradrenaliny, kortyzolu oraz obecności tlenku azotu wydzielanego przez komórki odpornościowe. Zapalenie osiąga zbyt duże (nieadekwatne) nasilenie. W miejscach zapaleń dochodzi wskutek tego do demielinizacji komórek nerwowych (tlenek azotu wydzielany przez). Astrocyty nie są w stanie dokonać remielinizacji ponieważ same są pod wpływem niekorzystnych czynników (podobnie jak neurony).

11. Wskutek zbyt słabego działania układu współczulnego przewagę uzyskuje układ przywspółczulny. powoduje to część objawów SM (np. problemy z utrzymaniem moczu w pęcherzu, dodatkowe poszerzenie naczyń pogarszające sytuację z chodzeniem i przepuszczalnością naczyń).

W powyższym modelu dwa założenia są kluczowe. Pierwszy to nadmiar leptyny wydzielany przez komórki tłuszczowe. Drugi to występowanie problemów krążeniowych w mózgu, powodujących zbyt szybki przepływ krwi w pewnych naczyniach. Na dzisiaj tak wygląda mój pogląd na SM. W kolejnym poście zaproponuję leczenie. W następnych miesiącach spróbuję poddać ten model krytycznej analizie.

Neuropeptyd Y w błędnym kole SM

Nie wiem kiedy ostatnio czuliście tzw. "wilczy" głód, ale prawdopodobnie zanim postawiono Wam diagnozę SM. Ostry głód spowodowany jest zwiększeniem produkcji neuropeptydu Y (NPY). Występuje on m.in. w neuronach podwzgórza oraz w neuronach układu współczulnego (razem z innym neuroprzekaźnikiem - noradrenaliną). W podwzgórzu NPY bierze udział w aktywacji osi stresu podwzgórze-przysadka-nadnercza. W nerwach współczulnych powoduje prawidłowy przepływ impulsów powodujących wydzielanie noradrenaliny w zakończeniach nerwowych (znajdujących się w unerwianych przez ten układ narządach). Receptory NPY znajdują się również w limfocytach, gdzie łagodzą reakcje komórek odpornościowych. Moim zdaniem wiele wskazuje na to, że w organizmach osób chorych na stwardnienie rozsiane występuje deficyt NPY (lub osłabione jest działanie receptorów tego neuropeptydu). Jakie są potencjalne możliwości takiego stanu rzeczy?

1. Deficyt aminokwasu - tyrozyny - w przyjmowanym pożywieniu (główny budulec NPY, symbol Y oznacza tyrozynę) lub defekt organizmu polegający na niemożności przetwarzania fenyloalaniny w tyrozynę

2. Nadmiernie wydzielana przez organizm leptyna (hormon sytości wydzielany przez komórki tłuszczowe) lub zbytnia reaktywność receptorów leptyny w mózgu. Leptyna jest antagonistą neuropeptydu Y i jej działanie blokuje jego wytwarzanie

Neuropeptyd Y działa też neuroprotekcyjnie - chroni neurony przed nadmiernym wydzielaniem kwasu glutaminowego (czyli przed zjawiskiem ekscytotoksyczności powodującym śmierć neuronów). Wg naukowców zjawisko takie ma miejsce w SM, chorobie Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona (tzw.pląsawica) i stwardnieniu zanikowym bocznym. Astrocyty będące zapleczem dla działania neuronów posiadają receptory dla NPY  i ich prawidłowe działanie uzależnione jest od jego zasobów (astrocyty utrzymują homeostazę potasową wokół neuronów, biorą udział w remielinizacji aksonów). Badania wykazały zależność między stężeniem neuropeptydu Y w płynie mózgowo-rdzeniowym, a reaktywnością immunologiczną. 

Bardzo istotny wydaje się dla SM-owców fakt, że zawartość NPY w podwzgórzu warunkuje ilość wydzielanego przez nie hormonu - kortykoliberyny (CRH)- uruchamiającej działanie osi stresu i wydzielanie kortykosteronu przez nadnercza (kolega "po fachu" kortyzolu). Skoro nadnerczowych sterydów jest w organizmach SM-owców mało, można wysunąć przypuszczenie, że tak samo mało jest neuropeptydu Y.

Badania na zwierzętach wykazały wyjątkowo niskie stężenie NPY u osobników narażonych w młodości na silny stres.

Złą wiadomością jest fakt braku znanych agonistów receptorów NPY mogących nasilić jego działanie. Jedno jest pewne, jeśli po jakiejś czynności odczuwacie "wilczy głód", powtarzajcie ją możliwie często ;).

Czy stwardnienie rozsiane to wyrok?

Czy zastanawialiście się kiedyś, jakie są proporcje zachorowań w SM między płciami? Moim zdaniem liczba ta daje dużo do myślenia o przyczynach choroby. Obecnie notuje się ponad 6 zachorowań kobiet na 1 mężczyznę. Wśród osób 70+ stosunek ten wynosi 2:1 i rośnie w poszczególnych przedziałach wiekowych wraz z obniżeniem wieku. Jakie wnioski można z tego wyciągnąć?

1. SM nie jest chorobą genetyczną, a przynajmniej nie zdeterminowaną przez geny. Genotyp w przeciągu 40 lat się nie zmienia. Potrzeba na to jakiegoś tysiąca lat.

2. W ciągu tych 40 lat zmienił się styl życia kobiet i wystąpiły pewne czynniki wpływające na organizm nieobecne wcześniej, które wywołały SM u 2/3 chorych kobiet. Ta 1/3 i tak by zachorowała.

3. Dwie na trzy kobiety chorują tylko dlatego, że wystąpiły w ich życiu czynniki, których nie doświadczyły ich babki. Nie urodziły się z wyrokiem SM, tylko to coś chwyciły. I raczej nie jest to zatrute środowisko :).

4. Istnieje szansa przejścia na zdrową stronę po eliminacji tych czynników, a przynajmniej uniknięcia zachorowania u 60% dzieci (u 4/7).

Moim zdaniem czynnikami dodatkowo obciążającymi ryzykiem SM są:

1. Stosowanie antykoncepcji hormonalnej podnoszącej poziom estrogenów.

2. Diety odchudzające, zwłaszcza niskobiałkowe stosowane przez młode osoby (zwłaszcza w okresie dojrzewania).

3. Przewlekły stres w młodym wieku (zwłaszcza w okresie dojrzewania), powodujący określony profil reakcji stresowej na całe życie.

4. Palenie papierosów przez dorosłych raczej nie jest takim czynnikiem. Receptory nikotynowe działają korzystnie na SM (hamują reakcje w neuronach). Być może palenie w okresie dojrzewania jest obciążające.

Organizm w okresie dzieciństwa, a zwłaszcza dojrzewania ustala swój profil na całe życie. Można to opisać, jako ustalanie homeostazy, czyli równowagi. Np. jeśli pewne receptory będą w tym okresie nadmiernie  pobudzane, uzna to za stan normalny i dostosuje reakcje odpowiednio do tego czynnika (zmniejszy ilość receptorów). W okresie ok.15 lat determinuje się na całe życie profil immunologiczny. Jeśli towarzyszyć temu będzie nadmiernie wydzielany kortyzol (długotrwały stres) prawdopodobnie w takich warunkach będzie zachowywał się "normalnie". Będzie musiał zwiększyć swoją reaktywność, żeby zrównoważyć łagodzący wpływ tego naturalnego sterydu.
Fakt, że SM prawdopodobnie determinuje się w młodości nie oznacza, że pewne czynniki nie są istotne w późniejszym wieku. Antykoncepcja hormonalna jest takim czynnikiem z pewnością.

Na koniec nie wypada nie wspomnieć o innej popularnej chorobie, która ma identyczną proporcję zachorowań między płciami jak SM. CVI, czyli popularne "żylaki". Czy często Wam puchną nogi latem?

Melatonina w błędnym kole SM

Niski poziom kortyzolu stwierdzany u chorych na stwardnienie rozsiane może nasunąć pewne podejrzenia. Hormonem o antagonistycznym działaniu do kortyzolu jest melatonina, hormon snu. Melatonina wydzielana jest przez szyszynkę do krwiobiegu pod wpływem ciemności. Jej maksymalne stężenie w organizmie występuje około godziny 2-4 w nocy. Pod wpływem promieni świetlnych docierających do siatkówki oka generowane są impulsy nerwowe do szyszynki, która wstrzymuje wytwarzanie melatoniny. Melatonina powstaje wskutek chemicznego przekształcenia serotoniny, ważnego neuroprzekaźnika.

Impulsy z siatkówki do szyszynki mające za zadanie przerwanie produkcji melatoniny biegną szlakiem nerwowym zakończonym nerwami współczulnymi wydzielającymi noradrenalinę (będącą dla szyszynki sygnałem do przerwania pracy). Co się stanie, jeśli z jakichś przyczyn sygnał nie dotrze do szyszynki (noradrenalina nie zostanie wydzielona z zakończeń nerwowych w odpowiedniej ilości, czyli układ współczulny z jakichś przyczyn zawiedzie)? Moim zdaniem nie stanie się nic. Szyszynka dalej będzie produkować melatoninę, tak jakby nadal było ciemno. Efektem tego będzie zachowanie aktywności organizmu typowe dla snu. Wysoki poziom melatoniny we krwi uniemożliwia uruchomienie wytwarzania dostatecznej ilości kortyzolu przez nadnercza. Największa ilość kortyzolu wytwarzana jest w godzinach rannych. Ma on przygotować organizm do stresu jakim jest pobudka. Przy okazji wycisza układ odpornościowy.

Badacze wiedzą (neurolodzy nie wiedzą), że nie należy podawać melatoniny pacjentom z chorobami autoimmunologicznymi. Moim zdaniem, nie wolno stosować u tych chorych również leków zwiększających poziom serotoniny w organizmie (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny). Im więcej serotoniny za dnia, tym więcej melatoniny po zmroku. Podobnie poziom melatoniny zwiększają tzw. inhibitory MAO.

W ramach naszego błędnego koła trzeba dodać, że melatonina wyłącza aktywność pewnych rejonów podwzgórza odpowiedzialnych za pobudzanie układu współczulnego. Czyli paradoksalnie, nerwy współczulne nie przewodzą impulsu z oka do szyszynki w celu powstrzymania wytwarzania melatoniny, a nadmiar melatoniny wyłącza układ współczulny

Ważną informacją, mogącą chociaż częściowo tłumaczyć rosnącą popularność SM wśród kobiet, jest dodatni wpływ hormonów żeńskich na poziom melatoniny. Dlatego zainteresowanym proponuję odstawić tabletki i plastry hormonalne.

Receptory melatoniny znajdują się m.in. w nadnerczach i komórkach odpornościowych (hamują nadnercza i pobudzają limfocyty i makrofagi).

Poziom melatoniny obniżają: kortykosteroidy, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, kwas GABA, kawa.
Ciekawa jest zależność odkryta przez badaczy związku zawartości melatoniny i beta-endorfiną we krwi.  Okazuje się, że zależność ta jest odwrotnie proporcjonalna - im więcej melatoniny, tym mniej endorfin. U chorych na SM poziom endorfin jest wyjątkowo niski, co może potwierdzać, że melatoniny jest zbyt dużo.
W innych badaniach okazało się, że niskie dawki naloksonu (antagonista receptorów opioidowych) blokują wydzielanie melatoniny przez szyszynkę. Musi to powodować wzrost ilości endorfin i prawdopodobnie tłumaczy efektywność terapii LDN (terapia niskimi dawkami naltreksonu opisywana przez mnie wcześniej) w leczeniu chorób autoimmunologicznych.

Błędne koło SM - cz.II

Tytułem uzupełnienia dodam jeszcze kilka innych możliwych przyczyn mogących wpływać na zaburzenia mechanizmu przedstawionego w poprzednim poście. Wydają mi się one mniej prawdopodobne niż nieprawidłowe działanie miejsca sinawego pnia mózgu, ale o tym niżej.

1. Ograniczona wydolność nadnerczy (przyczyna w samym narządzie). Bardzo często spotykana przypadłość. Wątpliwości budzi fakt asymetryczności objawów SM, które powinny być symetryczne w takim przypadku. Za możliwe uważam generalnie słabsze działanie nadnerczy u chorych na SM.

2. Nad-aktywność układu przywspółczulnego, działającego przeciwstawnie do układu współczulnego (pierwszy poszerza naczynia krwionośne, drugi zwęża). Asymetrię objawów można by wyjaśnić jednostronnym podrażnieniem nerwu błędnego, np. przez ucisk anatomiczny. Ciekawe, że w szyi żyła szyjna wewnętrzna, tętnica szyjna wewnętrzna i nerw błędny biegną wspólnie w tej samej tzw.pochewce. Ewentualne "przecieki" żylne lub ucisk poszerzonych naczyń na ten nerw mogłyby oddziaływać na nerw i nakręcać nasze błędne koło.

3. Problem z powrotem żylnym żył nerkowych. Do tych żył nadnercza wyrzucają katecholaminy. Jeśli powrót żylny jest utrudniony z powodu naszego błędnego koła, podobnie może się dziać z żyłami nerkowymi. Zwłaszcza w przypadku deformacji żylnych utrudniających przepływ krwi. Kiedyś gdzieś przeczytałem, że dr Scalfani robiący zabiegi IVUS chorym na SM twierdzi, że problem z chodzeniem bierze się z deformacji żył nerkowych. Do niedawna nie mogłem tego zrozumieć. W takim wypadku pozostaje bez wyjaśnienia problem asymetrii.

4. Nieprawidłowe przewodzenie impulsów przez nerwy współczulne wskutek braku neuroprzekaźnika. W neuronach współczulnych neuroprzekaźnikami są noradrenalina i neuropeptyd Y. O neuropeptydzie Y napiszę wkrótce.

5. Inny czynnik wyłączający w dużym stopniu układ współczulny np. melatonina. O potencjalnym wpływie melatoniny na mechanizm SM w kolejnym poście.

Błędne koło SM

W stwardnieniu rozsianym można moim zdaniem wskazać nieprawidłowo funkcjonujący ciąg zależności tworzony przez "układ SM" - podwzgórze, przysadka, nadnercza, układ współczulny, komórki odpornościowe, naczynia żylne - wszystko powiązane wzajemnymi wpływami. Każdy z tych elementów bierze udział w reakcji stresowej organizmu. Trudno wskazać, gdzie leży pierwotna przyczyna nieprawidłowego działania tego układu, chociaż mam pewne podejrzenia. Jak to działa?

Wyobraźmy sobie, że w naszym polu widzenia pojawia się warczący na nas duży pies. Układ limbiczny   odbiera bodziec i go przetwarza analizując zagrożenie. Ciało migdałowate wysyła impulsy o zagrożeniu do miejsca sinawego mózgu (element pnia mózgu). Pobudzone neurony miejsca sinawego wydzielają noradrenalinę i wysyłają impulsy do podwzgórza. Podwzgórze natychmiast aktywuje układ współczulny i zaczyna wydzielać tzw. liberyny (hormony sterujące wytwarzaniem własnych hormonów przez przysadkę). Pobudzony układ współczulny posiada zakończenia nerwowe w nadnerczach. Synapsy współczulne wytwarzają noradrenalinę i pobudzają nadnercza do produkcji noradrenaliny i adrenaliny (tzw. amin katecholowych). Aminy te wyrzucane są bezpośrednio do krwiobiegu (żyły) i pobudzają organizm do podjęcia walki (w wypadku naszego psa raczej szybkiego biegu). Powoduje to przyspieszenie tętna i oddechu, poszerzenie oskrzeli i źrenic, przemianę glikogenu w wątrobie w glukozę. Układ współczulny poza pobudzeniem nadnerczy napina i zwęża żyły, umożliwiając tym samym szybszy przepływ krwi (ścianki żył nie poddają się skokom ciśnienia wskutek wyrzutu większych ilości krwi z serca). Jednym słowem jesteśmy gotowi do walki lub ucieczki.

Po dłuższej chwili aktywowana zostaje oś stresu podwzgórze-przysadka-nadnercza. Podwzgórze wydziela kortykoliberynę, wskutek czego przysadka wydziela kortykotropinę, która dociera krwiobiegiem do nadnerczy powodując wydzielanie przez nie glikokortykoidów (głównie kortyzolu). Kortyzol hamuje aktywność przysadki i podwzgórza i sytuacja stabilizuje się.

Mamy już wszystkie elementy naszej wyliczanki poza systemem immunologicznym, dla nas kluczowym. Kortyzol jest naturalnym sterydem i jako taki zmniejsza reaktywność limfocytów i blokuje ich wytwarzanie w grasicy. Noradrenalina wytwarzana przez nadnercza oddziałuje na komórki odpornościowe (mają receptory noradrenergiczne) podobnie - przesuwa typ odpowiedzi z Th1 na Th2 (czyli z agresywnej na łagodną). Wskutek reakcji stresowej dochodzi do zwiększenia produkcji endorfin  (organizm zabezpiecza się przed bólem związanym z walką z naszym psem). Przypominam, że SM-owcy mają bardzo niski poziom endorfin, proporcjonalny do ciężkości choroby.

Jak się to wszystko ma do SM?

Zaczynając od końca, badacze stwierdzają u SM-owców obniżony poziom kortyzolu. Kortyzol poza sytuacjami dłuższego stresu wydzielany jest w rytmie dobowym. Jego najwyższe stężenie występuje w organizmie w godzinach rannych. Późnym wieczorem spada do zera. Można więc założyć, że organizm w jakimś celu sam wytworzył mechanizm endogennego stresu, uaktywniając nad ranem oś podwzgórze-przysadka-nadnercza. Przez kilkanaście godzin we krwi znajduje się spora dawka glikokortykoidów i endorfin, działająca łagodząco na układ odpornościowy. Jeśli ten mechanizm nie działa, nie dochodzi też do produkcji dostatecznych ilości noradrenaliny i adrenaliny przez nadnercza, wskutek czego nasz układ odpornościowy jest zbyt agresywny.

Co ciekawe, również układ współczulny ma bezpośredni wpływ na stan układu immunologicznego. Odkrycia ostatnich lat wskazują, że nerwy współczulne dochodzą do węzłów limfatycznych i łączą się tam czymś w rodzaju synaps z limfocytami programując je bezpośrednio. Łatwo zgadnąć, że wydzielana z synaps nerwów współczulnych noradrenalina "wycisza" limfocyty.

Mamy już prawdopodobną przyczynę agresywności układu odpornościowego u chorych na SM. Co jednak z ogniskami zapalnymi w mózgu? Wiele moim zdaniem wskazuje, że są one częścią tej samej układanki. Układ współczulny w momencie stresu i skoku ciśnienia krwi powinien natychmiast napiąć i zwęzić ścianki żylne (również te w mózgu) stawiając opór przyspieszonemu strumieniowi krwi. Jeżeli to nie nastąpi, dochodzi do rozciągania żył wskutek pulsacyjnej pracy serca (pamiętacie pulsowanie za uchem?). Prawdopodobnie dochodzi do przecieków elementów krwi (głównie białka osocza) i powstania reakcji zapalnej z udziałem nadgorliwych komórek odpornościowych. Ponieważ odległość między neuronem a naczyniem żylnym jest zawsze poniżej 0,1 mm, dochodzi przy okazji do niszczenia mieliny.

Może teraz trochę o objawach choroby. Istnieje moim zdaniem bardzo duże prawdopodobieństwo, że problemy z chodem spowodowane są brakiem właściwego powrotu żylnego wskutek nie działania układu współczulnego.

Moim zdaniem praprzyczyną wszystkich problemów jest nieprawidłowo działające miejsce sinawe mózgu i występujące tam zjawisko ekscytotoksyczności paraliżujące jego działanie. Zjawisko o podłożu naczyniowym.

Mam teraz dobrą dla niektórych wiadomość - jeżeli macie wyłącznie objawy jednostronne (np. prawe oko, prawa noga, prawa ręka, porażenia czucia z prawej strony), jesteście moim zdaniem tylko połowicznie chorzy na SM. Szwankuje Wam tylko jedna strona (przeciwna do objawów) miejsca sinawego. Druga jest zapewne w całkowitym porządku. Jeśli objawy są obustronne, problem jest większy.