Zaburzenia snu i stwardnienie rozsiane. Przyczyna czy skutek?

Naukowcy znaleźli w stwardnieniu rozsianym ponad 5000 zmienionych w swoim działaniu genów w stosunku do osób zdrowych. Każdy gen wytwarza typowe tylko dla siebie białko oddziałujące poprzez odpowiadające mu receptory na procesy zachodzące w organizmie, w tym na inne geny. Część z tych genów ma ekspresję (wydajność) większą, a część mniejszą niż u ludzi bez SM. W wielu chorobach można wskazać uszkodzony niedziałający gen odpowiadający za ich objawy. Na przykład w jednej z odmian choroby Charcot-Marie-Tooth występuje nieczynny gen odpowiadający za rozbijanie kompleksów mitochondriów transportowanych wzdłuż aksonów. Wskutek tego w mikrotubulach aksonów tworzą się zatory zbitych w całość wielu mitochondiów utrudniające transport aksonalny.

W przypadku stwardnienia rozsianego nie znaleziono żadnego uszkodzonego genu wspólnego dla większości chorych. Istnieją pewne geny, których szczególny podtyp (inaczej polimorfizm genu) predystynuje do istnienia SM, ale nie są to cechy typowe dla większej ilości niż około 20% chorych. Jednocześnie część badanych osób zdrowych ma ten sam podtyp genu. 

Próba połączenia zmienionych w SM genów w powiązaną oddziaływaniami sieć, czym zajmuję się przez ostatnie kilka lat, doprowadziła mnie do pewnego wniosku o przyczynach zachorowania. W zasadzie sprawdza się w tym przypadku stare przysłowie: "jak dużo musi się zmienić, żeby wszystko pozostało po staremu". Na mapy występowania stwardnienia rozsianego w USA czy Francji powiązane z czasem wschodu słońca zwróciłem uwagę już kilka lat temu. Podobne wnioski można wyciągnąć z analizy zmienionych w SM genów. Zdecydowana ich większość działa w rytmie dobowym, czyli ich ekspresja zmienia się w ciągu doby. Zarówno analiza map, jak i genów zmienionych w SM, wykazują przewagę oddziaływań związanych z fazą jasną cyklu dobowego, czyli z dniem.

Gdybym dzisiaj miał wskazać jedną główną przyczynę wywołującą stwardnienie rozsiane u danej osoby, wskazałbym na nieprawidłowo ukształtowany w okresie młodzieńczym wzorzec snu. 

Zaburzenie snu w tej chorobie są powszechnie nauce znane i częściowo zbadane. Traktowane są zwykle jako skutek wystąpienia SM (a nie przyczyna). Na początek kilka słów o fizjologii snu w ogóle. Generalnie sen człowieka (i nie tylko) dzieli się na dwie główne fazy: NREM (non rapid eye movement, czyli faza bez szybkiego ruchu gałek ocznych) inaczej sen wolnofalowy (SWS - slow wave sleep) oraz REM (rapid eye movement). W fazie NREM wyróznia się cztery kolejne etapy, z czego dwa ostatnie charakteryzuje EEG wykazujące bardzo niską częstotliwość tzw. fal delta (ok. 1 Hz). W pierwszych dwóch fazach mózg emituje fale theta. Sen wolnofalowy wyróżnia kompletna prawie bezczynność neuronów i spadek perfuzji (krążenia krwi) w mózgu do około 75% normalnej wartości. W fazie tej (jako jedynej) wydzielany jest hormon wzrostu (co warto zapamiętać) i prawdopodobnie tworzone są trwałe wspomnienia (wydarzenia z danego okresu). Faza REM charakteryzuje się bardzo wysoką aktywnością neuronów i jest bliska wybudzeniu, przy zachowanym paraliżu (tzw. paraliż senny) mięśni ruchowych. Tworzone są w tej fazie intensywne sny i pobudzona jest w niej aktywność genitalna (panowie wiedzą o czym mówię). W ciągu nocy dochodzi do około 8-9 cykli snu NREM-REM, przy czym fazy REM są coraz dłuższe (ostatnia trwa 20-30 minut), a NREM (zwłaszcza SWS) coraz krótsze. Tyle teorii.

Obserwacje pacjentów SM wykazały pewne nieprawidłowości w występowaniu poszczególnych faz snu. Silnie wydłużona w stosunku do osób zdrowych jest faza trzecia i czwarta SWS. Odwrotnie z fazą REM - jest krótsza i płytsza niż u osób bez SM. Jak ważna dla zdrowia jest faza REM pokazało pewne doświadczenie, w którym szczury były wybudzane na początku każdej kolejnej fazy REM - wszystkie zginęły w ciągu około 8 dni. W fazie REM dochodzi do produkcji wielu różnych hormonów i enzymów, w tym między innymi testosteronu ( u panów z SM jest go dużo mniej niż u zdrowych).

Czy powyżej opisany patologiczny wzorzec snu w SM jest skutkiem, czy przyczyną? Czy najpierw dochodzi do zachorowania, a wzorzec snu zmieniany jest w tego następstwie, czy też nieprawidłowy sen indukuje wystąpienie SM? Badania nad ryzykiem zachorowania wskazują, że ryzyko to nabywane jest przez daną osobę około piętnastego roku życia. Inaczej mówiąc w tym okresie dzieje się coś co decyduje o szansie na późniejsze zachorowanie. Moją uwagę zwraca fakt wytwarzania w fazie snu SWS hormonu wzrostu. Jednocześnie faza ta wydłużona jest u osób chorych na stwardnienie rozsiane. Liczne badania wskazują też, że osoby chorujące na tę chorobę są wyższe niż osoby zdrowe. Rozwój kości długich decydujących o wzroście organizmu zależny jest od wydzielania przez młodego człowieka właśnie hormonu wzrostu. Można więc odgadnąć, że osoby te jeszcze przed piętnastym rokiem życia wytwarzały więcej hormonu wzrostu niż ich rówieśnicy. Można więc założyć, że faza SWS była już u nich wydłużona przed piętnastym rokiem życia, zanim doszło do zamknięcia nasad kości długich. Dotychczas nie wyjaśniono faktu zwiększonego wzrostu u osób z SM. Być może to jest odpowiedź.

Jakie wnioski z powyższego rozumowania można wyciągnąć dla leczenia stwardnienia rozsianego? Pierwszym wnioskiem powinna być próba skorygowania wzorca snu na wzór osoby zdrowej, czyli wpłynięcie na skrócenie fazy SWS i wzmocnienie fazy REM poprzez leki zmieniające sen. Na szczęście są takie leki chociaż niewskazane jest ich długotrwałe stosowanie. Jednym z nich jest midazolam (Dormicum 10-15 mg). Lek ten skraca sen początkowy NREM i wydłuża REM. Podobnie działa zopiclone (Imovane 7,5 mg). Mam nadzieję, że ktoś z naukowców zbada kiedyś te leki pod kątem leczenia SM, a chorzy tego dożyją. Na razie nauka nieustępliwie i bezskutecznie od wielu lat walczy z limfocytami T. Szanse na sukces oceniam tu podobnie do pokonania wiatraków przez Don Kichote.

Innym pytaniem jest przyczyna nieprawidłowego wzorca snu w SM, nawet jeżeli wzorzec ten wyprzedza i być może powoduje zachorowanie na SM. Tutaj trop znowu prowadzi do przemian tryptofanu i genów z tym związanych (IDO1, YWHAZ). O tym w kolejnych odcinkach.

Czy stwardnienie rozsiane zawsze prowadzi do niepełnosprawności? Prawdopodobny mechanizm.

Takie pytanie stawia sobie człowiek, gdy dowiaduje się od lekarza o szokującej diagnozie - stwardnienie rozsiane. Perspektywa własnego wózka inwalidzkiego towarzyszy mu od tego momentu stale. Czy słusznie? Statystyki pokazują, że na wózku inwalidzkim ląduje mniejszość chorych i dzieje się to zazwyczaj po wielu latach choroby, chociaż niesprawność ruchowa towarzyszy prawie wszystkim. 

Pierwszy okres po zdiagnozowaniu choroby wynikającym zwykle z pierwszego rzutu SM trwa przeciętnie kilka lat, (około pięciu) w którym głównymi objawami choroby są mrowienia, drętwienia kończyn, zaburzenia czucia w którejś połowie ciała. Trwają one zazwyczaj kilka dni, tygodni i samorodnie na jakiś czas zanikają. Po dłuższym czasie (kilka lat) u znaczącej większości chorych dochodzi problemów z chodzeniem (tzw. opadająca stopa w jednej lub dwóch nogach) i pracą rąk (czynności precyzyjne jednej lub dwóch dłoni - jak pisanie, zapinanie guzików). Co się dzieje w tym czasie w organizmie osoby chorej?

Według ogólnie obowiązującej neurologicznej doktryny przyczyną tych deficytów ruchowych jest demielinizacja aksonów w neuronach mózgu i rdzenia kręgowego szyjnego (tylko tych obszarów dotyczy stwardnienie rozsiane). Demielinizacja, czyli uszkodzenie warstwy mieliny otaczającej wypustki neuronów (krótsze dendryty i dłuższe aksony) stanowiącej coś na kształt izolacji dla impulsów elektrycznych płynących w nich (i również skaczących na nich pomiędzy przewężeniami Ranviera). Reasumując powyższą tezę chory ma problem z wysyłaniem sygnałów elektrycznych z mózgu do kończyn (np. stóp) z powodu niewłaściwej izolacji elektrycznej i zanikiem przepływu prądu.

Tezie tej przeczy kilka obserwacji. Po pierwsze mimo, iż niesprawność ruchowa postępuje nieubłaganie, dzieje się to w bardzo wolnym tempie. Na co dzień objawy tej niesprawności są zmienne, tzn. mogą całkowicie cofnąć się na przestrzeni kilku minut na pewien czas i wkrótce potem powrócić. Raczej można wątpić, czy poprawa ta wynika z błyskawicznej remielinizacji (czyli samonaprawy izolacji). Drugim kontrargumentem jest obserwacja części naukowców, że w miarę postępu choroby osoby z większą ilością aktywnych ognisk zapalnych zachowują z reguły lepszą sprawność ruchową niż chorzy z mniejszą ilością zmian. Czyli ci mniej chorzy są bardziej niesprawni! Trzecim argumentem jest fakt, że demielinizacja całkowicie odmiennych fragmentów mózgu i rdzenia u różnych osób daje dokładnie te same objawy zaburzeń ruchowych (jak opadająca stopa) mimo, że wszyscy mamy dosyć podobnie działające mózgi.

Jak widać teza ta nie wytrzymuje konfrontacji z faktami związanymi z chorobą. Ponieważ neurologia nie zadaje sobie zbyt wielu pytań na ten temat, zadać je musimy sobie sami.

Stwardnienie rozsiane nie jest jedyną chorobą, w której dochodzi do problemów z kończynami. Miastenia, wrodzony zespół miasteniczny, choroba Kennedy'ego i zespół Charcot-Marie-Tooth dają podobne objawy. Miastenia jest immunologiczną chorobą synapsy nerwowo-mięśniowej w której pojawiają się przeciwciała skierowane przeciw receptorom acetylocholiny co w efekcie prowadzi do zmniejszenia ich ilości i wydajnosci. Wrodzony zespół miasteniczny ma podłoże wynikające z wady genetycznej jednego z genów kodujących białka "zarządzające" synapsą nerwowo-mięśniową. Choroba Kennedyego również ma podłoże genetyczne - związana jest z wadą genu kodującego receptor androgenów (czyli m.in. testosteronu). Co ciekawe chorują tylko mężczyżni mimo, że wada dotyczy chromosomu X (czyli żeńskiego). Kobiety są tylko nosicielami i mogą przekazać wadliwy gen potomstwu (syn zachoruje, córka będzie nosicielem).

W SM nie dochodzi do problemów z przeciwciałami receptorów acetylocholiny (chociaż produkcja acetylocholiny sięga zaledwie 30% i może mieć to pewien związek z niesprawnością) ani do wad powyższych genów. Odpowiedzią na nasze pytanie może być mechanizm będący podłożem zespołu Charcot-Marie-Tooth (CMT). 

W chorobie tej dochodzi tak jak w SM do narastającej stopniowo niesprawności kończyn. Chód brodzący (lub bociani) wynikajacy z objawu opadającej stopy, jest identyczny jak w stwardnieniu rozsianym. Podobnie mniejsza część chorych kończy na wózku inwalidzkim. Przyczyny CMT są znane - prowadzi do niej wada w jednym z szeregu genów regulujących transport aksonalny. Łatwiej zrozumieć czym jest transport aksonalny wyobrażając sobie wielkość neuronu. Główna jego część, czyli tzw. ciało neuronu, ma u człowieka średnicę ok. 0,02 mm. Odchodzące od niego aksony mają długości od kilku tysięcznych części milimetra do nawet powyżej 1 m. Najdłuższe aksony są oczywiście w neuronach ruchowych nóg i rąk. Przez całą długość kończyny od rdzenia kręgowego aż do końca kończyny biegnie wiązka pojedynczych cienkich aksonów (ich średnica u człowieka to max. 0,02 mm) stanowiących nerw ruchowo-czuciowy. Każdy akson ma wewnątrz mikrotubule, czyli coś na kształt mikrorurek. Służą one do transportu różnych białek i enzymów (także mitichondriów) powstających w ciele neuronu do dalszych części aksonu. Bez prawidłowo przebiegającego transportu akson zmniejszy sprawność przesyłu impulsu elektrycznego. Za transport odpowiadają białka motoryczne zwane kinezynami (transport od ciała neuronu do synapsy) i dyneinami (odwrotny kierunek). Co ciekawe wynikiem niektórych odmian choroby CMT jest demielinizacja aksonów.

Wśród ponad 5000 genów o zmienionej ekspresji w stwardnieniu rozsianym jest co najmniej kilka powiązanych z transportem aksonalnym. Jednym z najbardziej zmienionych (zwiększenie ekspresji tym przypadku) genów jest PAFAH1B1. Jest to gen kodujący enzym katalizujący (unieczynniający) inny enzym o nazwie PAF (Platelet Activating Factor) - czynnik aktywujący płytki krwi. PAF zyskał swoją nazwę dosyć przypadkowo - nazwano go od pierwszej odkrytej jego właściwości. Inne jego role w organizmie są dużo bardziej istotne. Co ciekawe poziom PAF jest jednym z najbardziej zmienionych wskaźników u chorych na SM w stosunku do osób zdrowych. W osoczu krwi chorych jest go około siedem razy więcej niż u osób zdrowych (3,29 vs. 0,48 ng/ml), a w płynie mózgowo rdzeniowym kilkaset razy więcej (4,95 vs. 0,01 ng/ml). Głównym źródłem produkcji PAF są neutrofile i komórki tuczne (nie są zaś nim limfocyty T, którym neurologia przypisuje sprawczą rolę w SM). Podniesiony poziom PAFAH1B1 jest u chorych na SM najprawdopodobniej efektem podniesionego pozomu PAF. Problemem jest to, że gen PAFAH1B1 jest silnie związany z transportem aksonalnym (mikrotubule) poprzez współdziałanie z dwoma genami kodującymi białka motoryczne DYNC1H1 i DCTN1.

Czy można wpłynąć na usprawnienie transportu aksonalnego? Według badaczy można, nie wiadomo tylko w jakim stopniu i w którą stronę. Kwas octowy (ocet) jest pełnym agonistą genu PAFAH1B1, czyli podnosi jego wydajność i tym samym zwiększa rozkład PAF. Problem jest tu taki, że należałoby raczej obniżyć jego wydajność, najlepiej zmniejszając ilość wytwarzanego PAF. Jedynym znanym i dostępnym w farmacji lekiem zmniejszającym produkcję PAF w organizmie jest Rupatydyna - lek antyhistaminowy blokujący receptor H1. Problemem jest to, że nie przenika on bariery krew-mózg i bezpośrednio obniża poziom PAF tylko w osoczu krwi. Prawdopodobnie efektem tego jest słabsze przenikanie tej bariery przez neutrofile wytwarzające PAF w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Warto zastanowić się nad przyblokowaniem receptora PAF, żeby osłabić ogólne działanie nadwyżek PAF w organizmie. Dostępne preparaty ginkgo-biloba w pewnym stopniu wg badań go blokują.

Inny czynnik wpływający pozytywnie na transport aksonalny to kwas fosforowy (cola bez cukru). Negatywnie wpływa glukoza i insulina. Negatywnie wpływa dopamina poprzez receptory dopaminy typu 2 (czyli D2,D3,D4). Ostatni fakt tłumaczy prawdopodobnie negatywny wpływ stresu na sprawność ruchową chorych i blokowanie tego efektu poprzez lek przeciwwymiotny -antagonistę D2 (badania własne autora). Przedostatni zaś wskazuje na przyczynę pogorszenia sprawności po posiłku (zwłaszcza wysokowęglowodanowym).

Warto zadać pytanie, co jest przyczyną powyższych patologicznych mechanizmów w stwardnieniu rozsianym? Tak jak mówi przysłowie "wszystkie drogi prowadzą do Rzymu", tak na końcu każdy badany przeze mnie proces okazuje się mieć jako praprzyczynę nieprawidłowo przebiegający szlak przemiany tryptofanu. Czynnikiem zwiększającym stężenie PAF w osoczu krwi jest nadaktywność  enzymu regulującego przemianę tryptofanu IDO1 (2,3-dioksygenaza). Warto dodać, że IDO1 jest regulowany między innymi przez IDO2. Ten ostatni gen jest uszkodzony u 50% ludzi rasy kaukaskiej (czyli białych) i być może to jest przyczyną szczególnej podatności tej grupy osób na choroby autoimmunologiczne. O tym w kolejnych odcinkach.
Pozostaje jeszcze pytanie - dlaczego niesprawność zaczyna się zwykle od opadającej stopy? Zginanie stopy do góry odbywa się poprzez skurcz mięśnia strzałkowego położonego z przodu kości piszczelowej. Ten niewielki w porównaniu z mięśniem łydki mięsień sterowany jest przez dosyć cienki nerw strzałkowy, dużo drobniejszy od nerwów sterujących np. mięśniem łydki. Prawdopodobnie z tego powodu oraz lokalizacji na końcu najdłuższych aksonów w organizmie mięsień strzałkowy słabnie pierwszy.Zmianu czucia w kończynach są moim zdaniem zwiastunem tych kłopotów.
Otwartym pytaniem w przypadku SM pozostaje jak do transportu aksonalnego ma się słaba wydajność energetyczna mitochondriów transportowanych aksonem w kierunku synapsy nerwowo-mięśniowej. W stwardnieniu rozsianym dochodzi do zaburzenia w działaniu mitochondrialnego łańcucha elektronów (osłabiony kompleks I i III) i zbyt niskiej produkcji energii przez mitochondria.

Stwardnienie zanikowe boczne i geny. Moje wnioski.

Dzięki dość głupio skonstruowanej akcji sprzed kilku lat pod nazwą Ice Bucket Challange, polegającej na wylewaniu na swoją głowę wiadra wody z lodem, zebrano na badania nad chorobą Lou Gheriga kwotę ponad 100 milinów dolarów. Okazało się, że kwota ta została dobrze spożytkowana - naukowcy odkryli gen NEK1, którego niektóre warianty związane są z tą chorobą. Co ważne - z postacią sporadyczną (czyli nie rodzinną) choroby. Postać rodzinna jest powiązana z wadą genu kodującego enzym dysmutazy ponadtlenkowej. Enzym ten służy do neutralizacji anionorodnika tlenowego wewnątrz komórki. Anionorodnik ten jest efektem ubocznym powstającym w cyklu krebs'a wewnątrz mitochondriów komórkowych. Pewna jego ilość jest potrzebna do normalnej pracy komórki. W sytuacjach patologicznych (i w czasie starzenia się organizmu) jego ilość może rosnąć - wydostaje się z mitochondriów do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, gdzie zostaje zneutralizowana przez dysmutazę. Jeżeli jej wytwarzanie zawodzi, a inne enzymy (glutation) też nie radzą sobie z nadmiarem - następuje śmierć komórki. Do tej pory naukowcy w żaden sposób nie mogli powiązać postaci rodzinnej z postacią sporadyczną. Co możemy wywnioskować z faktu odkrycia genu NEK1?

Na pierwszy rzut oka niewiele. Choroby związane z tym genem to dysplazje żeber i niektóre choroby nerek. Jakąś wskazówką może być fakt, że białko wytwarzane przez ten gen wchodzi w skład kompleksu z białkiem neuronowym kodowanym przez gen FEZ1, które odgrywa istotną rolę przy kształtowaniu aksonów. Problem w tym, że anomalie aksonów w stwardnieniu zanikowym bocznym nie występują. Trop wydaje się prowadzić gdzieś indziej.

Gen NEK1 jest pośrednio zaangażowany w ochronę komórki przed śmiercią wynikającą z uszkodzenia DNA (np. przez toksyny lub wolne rodniki). W takiej sytuacji NEK1 fosforyluje (tym samym uruchamia) inny gen - VDAC1. Gen VDAC1 koduje białko odpowiedzialne za tworzenie kanałów w błonie mitochondriów komórkowych przepuszczających mikrocząstki naładowane elektrycznie - aniony i kationy. Tworzy więc pory w błonie mitochondrialnej przepuszczające między innymi anion ponadtlenkowy powstający w mitochondrium do przestrzeni wewnątrzkomórkowej (plazmatycznej). Tutaj problemem zajmuje się już dysmutaza ponadtlenkowa neutralizując łądunek elektryczny anionorodnika.

Jak sobie wyobrażam, felerne kopie genu NEK1 związane ze stwardnieniem zanikowym bocznym zbyt słabo oddziałują na VDAC1, co prowadzi do nagromadzenia anionorodnika wewnątrz mitochondriów i uszkodzenia mitochondrium, a w rezultacie śmierci komórki.
Inną możliwością jest zbyt silne działanie VDAC1 i napływ jonów wapnia z plazmy komórki do mitochondrium (przez np. zbyt długo otwarte pory w błonie mitochondriów).

Powyższa hipotezy wydają mi się dość logiczne. Łączy przy tym mechanizmy w postaci rodzinnej i sporadycznej choroby. Zdecydowałem się to opisać pomimo faktu, że na co dzień nie zajmuję się tą chorobą. Być może da to komuś do myślenia i w rezultacie pomoże chorym. Warunkiem skutecznego leczenia choroby jest poznanie jej mechanizmów. Uważam, że trzeba tworzyć modele choroby i stopniowo je poprawiać wraz ze zrozumieniem procesów zachodzących w organizmie.

Stwardnienie rozsiane i dysautonomia

Stwardnienie rozsiane jest jedną z bardziej tajemniczych chorób. Badaczom trudno wyjaśnić fakt łączący zmiany demielinizacyjne w mózgu chorych, występujące z różnym natężeniem i w różnych miejscach, z faktem istnienia prawie identycznych objawów choroby u wszystkich chorych (natężenie objawów nie ma nic wspólnego z ilością ognisk zapalnych). Fakt ten każe wątpić w bezpośredni związek przepływu impulsów nerwowych (kationy sodowe i protonowe) z objawami SM. Z drugiej strony jednak logiczne wydaje się, że aby unieść stopę czy kolano mózg musi wysłać impuls nerwowy do odpowiedniego mięśnia. Inny typowy objaw, jak pojawiające się nagle uczucie silnego parcia na pęcherz moczowy, nie wydaje się mieć związku z brakiem przepływu konkretnego impulsu w mózgu, a raczej na odwrót – ze zbyt silnym impulsem. Objawy pojawiają się i częściowo znikają w ciągu minut. Teoria „demielinizacyjna” nie potrafi tego wyjaśnić.

Przeanalizowałem listę objawów stwardnienia rozsianego i prawie wszystkie (poza mięśniowo-ruchowymi) dotyczą działania nerwowego układu autonomicznego. Jego nazwa wzięła się stąd, że jest on niezależny od naszej woli, czyli „autonomiczny”. Składa się z z dwóch części: układu współczulnego – tzw. systemu reakcji na stres czy też pobudzenia, oraz przywspółczulnego – można go określić jako system hamowania, relaksu. Oba te systemy działają niezależnie od siebie tzn. jeden nie wpływa bezpośrednio na drugi. Łączy je ten sam neuroprzekaźnik – acetylocholina. Układ współczulny to cały system różnych nerwów aktywowanych indywidualnie pod wpływem różnych impulsów. Układ przywspółczulny to w zasadzie jeden bardzo rozgałęziony nerw – tzw. nerw błędny – reagujący jednocześnie na całej swojej długości.

Wiele badań nad stwardnieniem rozsianym wykazało istnienie zaburzeń w działaniu układu autonomicznego towarzyszącego tej chorobie, czyli tzw. dysautonomii. Wykazano, że nieprawidłowo działa system współczulny i tak samo źle – przywspółczulny. Pewna grupa badaczy przebadała dużą grupę chorych i ustaliła, że skala niesprawności jest tym większa, im słabsze jest działanie układu przywspółczulnego, czyli nerwu błędnego. W najlepszym stanie byli chorzy z niedużymi zmianami w tym układzie.

Należałoby zadać pytanie, co może łączyć układ współczulny i przywspółczulny oraz nerwy sterujące ruchem mięśni. Wiadomo, że jedynym czynnikiem łączącym obie części autonomicznego układu nerwowego jest neuroprzekaźnik – acetylocholina. Okazuje się, że nerwy ruchowe również wykorzystują ten sam neuroprzekaźnik na połączeniach z mięśniami.

Idąc tym tropem dotarłem do badań poziomu acetylocholiny u chorych na stwardnienie rozsiane. Zarówno w osoczu krwi jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym poziom ten był o około 70% niższy niż u osób zdrowych. Moim zdaniem wskazuje to na niedobór acetylocholiny jako najbardziej prawdopodobną przyczynę różnych dysfunkcji w SM. Być może nawet wszystkich objawów SM.

Z czego wynika ten niski poziom acetylocholiny? Możliwości są dwie: albo zbyt mało organizm jej wytwarza albo zbyt silnie działają enzymy ją rozkładające. Za wytwarzanie tego neuroprzekaźnika odpowiada enzym - acetylotransferaza cholinowa, za rozkład nadmiaru w połączeniach synaptycznych – acetylocholinesteraza. Badania wykazały, że poziom acetylocholinesterazy jest u chorych na takim samym poziomie jak u osób zdrowych. Poziom aktywności acetylotransferazy cholinowej jest znacząco niższy u osób SM niż u zdrowych (o około 35%). Mamy więc zbyt małą produkcję i zbyt silny (chociaż na normalnym poziomie) ubytek acetylocholiny co prawdopodobnie wpływa na niski poziom neuroprzekaźnika.

Należy zadać więc pytanie – co powoduje u chorych zbyt słabą ekspresję acetylotransferazy cholinowej? Okazuje się, że ekspresja tego enzymu zależy od innego – dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego – oznaczanego skrótem NAD+. NAD+ jest produktem przemiany tryptofanu w tzw. szlaku kinureninowym. Tryptofan, czyli białko występujące powszechnie, m.in. w pszenicy jest przetwarzany na kilka różnych sposobów, zależnie od potrzeb organizmu, a w zasadzie od obecności cytokin zapalnych i innych. W stwardnieniu rozsianym szlak kinureninowy jest z nieznanych bliżej powodów poszkodowany na rzecz pozostałych. Tym samym wytwarzanie NAD+ jest na bardzo niskim poziomie.

Powód braku aktywności szlaku kinureninowego w SM jest moim zdaniem pytaniem o przyczynę stwardnienia rozsianego. Mam pewne typy i wkrótce się z nimi podzielę.

P.S. Przepraszam za tak długie milczenie, ale grzebałem w genach. Mam nadzieję, że czasu nie zmarnowałem.

Alergia na zimno zwiększa szanse zachorowania na SM. Geografia w stwardnieniu rozsianym - część V.

Ilustracją do dzisiejszego posta pozostaną dwie mapy pokazane w poprzednim wpisie. Pierwsza pokazuje rozkład zachorowalności na stwardnienie rozsiane w zależności od miejsca zamieszkania w wieku 15 lat osób, które później zachorowały na SM. Od wielu lat wiadomo, że ryzyko zachorowania związane jest z miejscem przebywania danej osoby w wieku 15 lat. Przyczyny tego są nieznane, choć moim zdaniem wynikają z utrwalania w tym wieku na całe życie ekspresji genów związanych z rytmem dobowym (ustala się indywidualny osobniczy rytm dobowy).Analizując mapę zachorowalności na SM w USA doszedłem do wniosku, że ryzyko powiązane jest ze skróceniem nocy (fazy ciemnej organizmu), a właściwie wcześniejszym wschodem słońca w danym miejscu (sztuczne światło pozwala przedłużyć początek fazy ciemnej w dowolny sposób). Wiążę to z krótszym czasem wydzielania melatoniny przez szyszynkę mózgową. Od proponowanego przeze mnie modelu odbiegają tereny górzyste i wyżynne w USA, gdzie zachorowań jest więcej niż teoretycznie powinno być. Przytoczyłem w poprzednim poście badanie wykazujące istnienie uczulenia na zimno u 1/4 populacji ludzkiej skutkujące wydzielaniem histaminy. Dotarłem do badań wykazujących wpływ histaminy na działanie rytmu dobowego u ludzi. Polega ono na tym, że histamina opóźnia początek subiektywnej nocy (wydzielanie hormonów fazy ciemnej zaczyna się później niż z nastaniem ciemności) i przyspiesza jej koniec (kończy się przed rzeczywistym wschodem słońca). Reasumując - wydziela się mniej melatoniny niż teoretycznie powinno.

Pojawia się pytanie - czy histamina w sposób istotny szkodzi w okresie kiedy już zachorujemy? Na razie tego nie wiem. Wygląda jednak na to, że zwiększa ryzyko późniejszego zachorowania na SM u piętnastolatków. Nasuwa się oczywiste pytanie - co z wpływem innych alergii u piętnastolatków na późniejsze zachorowanie? Jeżeli moje powyższe przypuszczenia są prawdziwe, to każda alergia w wieku piętnastu lat zwiększa to ryzyko. Przynajmniej nieleczona.

Stwardnienie rozsiane jako alergia na zimno. Geografia w SM - część IV.

Bardzo lubię przeglądać mapy. Jest to dosyć pożyteczne hobby przy badaniu stwardnienia rozsianego. W połowie ubiegłego roku dostrzegłem pewną prawidłowość  w rozkładzie geograficznym częstości występowania SM w USA o czym wówczas napisałem na blogu w dwóch postach (tutaj i tutaj ). Dla przypomnienia jeszcze raz mapka występowania SM na 100.000 mieszkańców. 

Generalna prawidłowość to spadek zachorowań z kierunku pólnocnego na południe, a także spadek z kierunku wschodniego do zachodniego w poszczególnych strefach czasowych. Wiąże się to moim zdaniem z późniejszą godziną wschodu słońca i dłuższym czasem wydzielania w mózgu melatoniny. 

Długo zastanawiałem się nad widocznymi odstępstwami, zwłaszcza nad stanem Kolorado i stanami graniczącymi z nim od północy. Zachorowań jest tam więcej niż wynikałoby to z tezy o długości wydzielania melatoniny. Zdałem sobie sprawę, że musi być inny czynnik. Ewidentnie wzrost zachorowalności łączy się z terenami górzystymi i wyżynnymi. W grę mogłyby wchodzić następujące czynniki - silniejsze promieniowanie UV (cieńsza warstwa atmosfery) lub większe stężenie ozonu przyziemnego (w górzystych terenach jest go pełno). Promieniowanie UV ma raczej skutek pozytywny dla SM, ozon pasuje jako negatywny czynnik z powodu wpływu na wydzielanie dużych ilości endoteliny w naczyniach krwionośnych i możliwego zaburzenia równowagi naczyniowej (zwęża naczynia). Prawdę mówiąc szybko znalazłem mapę pokrywy śnieżnej USA, w której SM wygląda po prostu jak uczulenie na śnieg. Zobaczcie sami jak wyglądają roczne opady śniegu.

Myśl o uczuleniu na śnieg wydała mi się na tyle niedorzeczna, że ją porzuciłem. Kilka dni temu natknąłem się na pewne wyniki badań, które spowodowały powrót do tej myśli. Naukowcy z Oxfordu odkryli, że około 25% ludzi jest uczulona na zimno. Podczas odczucia chłodu ich  tkanka łączna i błony śluzowe wydzielają duże ilości histaminy. Histamina jest hormonem wydzielanym m.in. przez komórki tuczne (mastocyty) na skutek zadziałania alergenu. Ma wpływ na wiele procesów, w tym wydzielanie wazopresyny (moim zdaniem główny szkodnik w SM).

Histamina jest też wydzielana na skutek działania silnego stresu. W innych badaniach stwierdzono, że poziom histaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym osób z SM jest aż siedem razy wyższy niż u osób zdrowych. Z badań wynika, że histamina działa również poprzez receptor  ROR gamma-t powodujący aktywację neutrofili i makrofagów, z którym wiąże się również melatonina.

Tak więc należy poważnie rozważyć uczulenie na zimno jako jeden z czynników wywołujących SM.

P.S.1. I pomyśleć, że pół życia uprawiałem żeglarstwo lodowe (bojery).

P.S.2. Ozonu nie skreślam. Mam taki las na Helu gdzie zawsze przestaję dobrze chodzić po minucie spaceru ( w lesie ozonu jest dość dużo).

Czy stwardnieniem rozsianym można się zarazić

Widzę już uśmiech politowania na twarzach spoglądających na ten tytuł. Skoro jednak ostatnio udowodniono, że pewien mężczyzna zaraził się nowotworem od swojego tasiemca, to  i z SM może być podobnie?

Niektórzy z Was wiedzą o fenomenie Wysp Owczych, na których SM nie występował do 1940 roku, w którym to na wyspy zjechało kilkadziesiąt tysięcy żołnierzy brytyjskich. Od 1941 roku rozpoczęły się liczne zachorowania wśród mieszkańców (ciekawe, że nie wśród żołnierzy - znane są tylko 3 przypadki)  osiągające maksymalne natężenie co 12,5 roku (trzy fale zachorowań). Czytałem obszerną pracę na ten temat, w której autor wykazał, że wszystkie zachorowania w ciągu pierwszych 10 lat epidemii dotyczyły wyłącznie osób z rodzin u których zakwaterowani byli brytyjscy żołnierze. Przyczyny zachorowań nie wykryto i przyczyna ta nazwana została wirusem LOVE.

Nie chciałbym się koncentrować tu na omówieniu różnych substancji i wirusów mogących spowodować masowe zachorowania na SM, chociaż pewne typy mam. Chciałbym jednak zwrócić Waszą uwagę, że nawet jeśli stwardnieniem rozsianym nie można się zarazić, to jestem przekonany, że można się go nabawić na własne życzenie (lub przyspieszyć pojawienie się choroby). Około 1/4 osób rasy kaukaskiej (białych) jest podatna na choroby autoimmunologiczne. U większości żadna choroba tego typu nigdy się nie rozwinie. U części osób jednak wprost przeciwnie.

Analizując oddziaływanie genów nieprawidłowo działających w stwardnieniu rozsianym zauważyłem, że wiele z nich powiązanych jest z rytmem dobowym działania organizmu. Początkowo sądziłem, że organizm chorego działa w zbyt "wypłaszczonym" rytmie ze słabo zaznaczonymi porami dnia. Dzisiaj jestem zdania, że podstawową cechą stwardnienia rozsianego jest to, że dochodzi w nim do przewagi fazy jasnej (dzień) nad ciemną (noc). W uproszczeniu można powiedzieć, że organizmy chorych działają prawie cały czas w trybie dziennym. 

Znam kilka osób, które zachorowały wkrótce po kilkumiesięczym okresie łamania rytmu dobowego (pobudka przez kilka miesięcy o 3.00 w celu pisania pracy naukowej; 3 miesiące nocy za kołem polarnym). Kluczem do przejścia organizmu w tryb nocny jest wydzielanie melatoniny przez szyszynkę mózgową. Wydziela się ona w prawidłowych ilościach tylko w kompletnej ciemności. Melatonina przestawia zegar biologiczny na tryb nocny dzięki związaniu się ze swoim  receptorem - ROR alfa (RAR-related orphan receptor alpha). Jeżeli melatoniny jest zbyt mało - tryb nocny działa zbyt słabo. Widać to na przykład po fakcie występowania bardzo słabej fazy REM (rapid eye movement) u chorych na stwardnienie rozsiane (wykazane w badaniach). Stwierdzono w badaniach, że zachorowanie na stwardnienie rozsiane zawsze związane jest z tąpnięciem w produkcji melatoniny. Niestety z wiekiem produkcja melatoniny spada, nie widzę jednak powodu, żeby stan ten pogarszać niewłaściwym trybem życia.

O szczególnie istotnych dla SM genach będę jeszcze za jakiś czas pisać. Zagadką dla mnie pozostaje na razie, dlaczego po powrocie do normalnego trybu życie choroba nie znika.

Na koniec o tłuszczach. ROR alpha przez długi czas był zwany receptorem sierocym, bo dopiero po kilku latach zorientowano się, że jego ligandem jest melatonina. W ostatnich latach do melatoniny dołączyły też jako kolejny ligand kwasy tłuszczowe. Rezygnowanie więc ze spożywania tłuszczów jest jedną z gorszych rzeczy jaką możecie dla swojego zdrowia zrobić.