Copaxone, czyli Obywatelu zrób sobie dobrze sam

Kuracja jedynym chociaż częściowo skutecznym lekiem na stwardnienie rozsiane - Copaxone - kosztuje miesięcznie około 8.000 zł. Nie każdy może się załapać do jakiegoś programu finansowanego z funduszy publicznych. Leczenie wszystkich chorych w Polsce kosztowałoby rocznie jakieś trzy miliardy złotych. Pomyślałem więc, że może warto byłoby wymieszać coś podobnego samemu. Przypadkowo doświadczyłem takiej domowej kuracji jakieś trzy lata temu, ale o tym później.

Copaxone, wówczas zwykła mieszanina kilku aminokwasów bez tej nazwy, została po raz pierwszy zastosowana w badaniu naukowym na zwierzętach chorych na SM. Właściwie to ta mieszanina wstrzyknięta szczurom miała spowodować u nich demielinizację. Niestety  badanie się nie powiodło - efekt był dokładnie odwrotny. Szczurze mózgi, które już były częściowo uszkodzone, pozbyły się części ognisk zapalnych. 

Obecnie Copaxone, zwane octanem glatirameru, jest już chemicznie czymś więcej niż zwykłą mieszaniną białek. Jest to sól octanowa reszt kwasu glutaminowego, alaniny, tyrozyny i lizyny. Wzór chemiczny cząsteczki - C25H45N5O13 - wskazuje na dość spory rozmiar. Nieznany jest sposób, w jaki lek działa na stwardnienie rozsiane. Kwas glutaminowy, alanina i tyrozyna to aminokwasy endogenne (czyli wytwarzane przez nasz organizm z innych aminokwasów), lizyna zaś jest aminokwasem egzogennym (musi zostać dostarczona z pożywieniem).

Wszystkie te proteiny (a nawet więcej) znajdziecie w kosztującej 70 zł odżywce proteinowej dla kulturystów zawierające białka kazeiny i serwatki zapewniającej miesięczną kurację. Różnica polega na formie chemicznej, która w przypadku odżywki jest zgodna z preparatem stosowanym w badaniu na szczurach - jest mieszaniną, a nie polipetydem. Badanie to przeprowadzone z zastosowaniem mieszaniny okazało się skuteczne. Nie widzę więc przyczyny, dla której połączono te cząsteczki w jedną. Być może chodzi tylko o względy merkantylne, mające uzasadnić astronomiczną cenę. Zresztą trudno byłoby opatentować mieszankę aminokwasów, która jest szeroko stosowana na świecie, choćby przez chłopaków z siłowni. 

Czy połączenie aminokwasów w formę octanu ma sens? Cząsteczka taka nie ma raczej zbyt wielkich szans na pokonanie bariery krew-mózg i dotarcie do ognisk zapalnych mieliny. Prawdopodobnie rozpada się w krwiobiegu na krótsze łańcuchy, czyli osiąga formę podobną do tej, jaką ma mieszanina białek dostająca się przez przewód pokarmowy. Być może istotna jest też grupa acetylowa, ale tę łatwo wprowadzić do krwiobiegu przez suplementację acetylocysteiną (czyli np. ACC200).

Nieznany jest sposób działania Copaxone. Można założyć, że korzystne efekty mają miejsce w krwiobiegu, a nie poza nim. Prawdopodobnie istotne jest uzupełnienie zasobów aminokwasów w organizmie, których być może z jakichś przyczyn u chorych brakuje. Mogą to być przyczyny genetyczne. Organizm posiada mechanizmy przerabiania niektórych białek będących w nadmiarze na takie, których mu brakuje. Służą do tego specjalne enzymy, które mogą teoretycznie nie działać prawidłowo, lub nie działać z pełną wydajnością.

W krwiobiegu chorych na SM znajduje się wyjątkowo dużo reaktywnych form tlenu, które łatwo reagują z białkami, niszcząc je tym samym (cząsteczki aminokwasów pełnią więc rolę zmiataczy wolnych rodników chroniących śródbłonek przed destrukcją). Być może to jest przyczyną deficytu.

Jakiś czas temu zwróciłem uwagę, że wśród chorych na stwardnienie rozsiane nigdy nie spotkałem ludzi otyłych. W zasadzie same chudziny. Ja przy wzroście 186 cm ważyłem co najwyżej 77 kg i nie byłem w stanie wagi zwiększyć.Jakieś cztery lata temu zacząłem treningi na siłowni i suplementację odżywkami proteinowymi. W ciągu półtora roku przekroczyłem 90 kg wagi. W tym czasie zapomniałem czym jest SM. Przypomniałem sobie dopiero, kiedy złamałem kilka żeber i na dwa miesiące zaległem na kanapie. Obecnie chodzę na siłownię i jem jakieś trzydzieści gram protein z odżywki każdego dnia. Poza tym staram się jeść minimum trzy razy dziennie regularne posiłki z białkiem (mięso, sery, jaja) i regularnie ćwiczyć. Mam wrażenie, że będę jedynym chorym, który umrze zdrowy.

Tak więc moi drodzy! Na siłownię, na spacer i do sklepu z suplementami!

Elektryczność twoim wrogiem

W mózgu człowieka są dwa rodzaje dróg nerwowych wynikające z dwóch rodzajów połączeń między neuronami. Większość neuronów posiada połączenia typu chemicznego. W aksonie prąd biegnie w postaci strumienia kationów sodowych i potasowych. Błony lipidowe nie przepuszczają jednak żadnych jonów i przekazanie impulsu do drugiego neuronu odbywa się za pomocą neuroprzekaźników chemicznych(kwas glutaminowy, dopamina, serotonina i ponad 100 innych). Neuroprzekaźnik pod wpływem oddziaływania pompy sodowo-potasowej uzyskuje zdolność wydostania się przez  błonę lipidową neuronu i wniknięcia do kolejnej komórki (i uruchomienia tym samym elektrycznego impulsu nerwowego) nerwowej przez synapsę, czyli łącznik między neuronami. Trudno uwierzyć, że jeszcze na początku XXI wieku sądzono, że jest to jedyny rodzaj połączenia komórek w mózgu (założę się, że większość neurologów nie jest tego świadoma - w końcu uczyli się na studiach i dziś mają wolne). Okazało się jednak, że w mózgu istnieje bardzo dużo synaps elektrycznych, które przekazują sobie impulsy elektryczne bezpośrednio (kationy sodowe i potasowe wędrują między komórkami) dzięki istnieniu ciasnych połączeń typu szczelinowego i kanałów jonowych umożliwiających przepływ kationów. Połączenie bezpośrednie (tzn. elektryczne) ma tę przewagę nad chemicznym, że jest znacząco szybsze. Jak pokazały badania, wszystkie ośrodki mózgu, w których czas reakcji jest sprawą kluczową ma synapsy elektryczne (np. móżdżek  ma prawie wyłącznie synapsy elektryczne). Prawie wszystkie objawy SM są objawami typu móżdżkowego. Równowaga, wzrok, słuch, parcie na pęcherz moczowy to impulsy z móżdżku. Nie wiem jak jest z podnoszeniem nogi i stopy, ale nie zdziwiłbym się gdyby akurat te drogi nerwowe były obsługiwane przez synapsy elektryczne. 

Zasadniczą różnicą w działaniu dwóch rodzajów synaps jest to, że chemiczne są zdolne tylko do jednokierunkowego przesyłu impulsu. Elektryczne połączenia są dwukierunkowe i przewodzą impulsy w jednym z dwóch kierunków zależnie od różnicy potencjałów elektrycznych. Mam dziwne wrażenie, że ta kwestia może być kluczowa w stwardnieniu rozsianym. W padaczce jest kluczowa na 100%. Chodzi o to, że to mózg może wysyłać impulsy do innych części ciała (np. mięśni) i nie potrzebuje do tego impulsu z zewnątrz.

Znacząca część zachorowań na SM zaczyna się od pozagałkowego zapalenia nerwu wzrokowego (37% o ile pamiętam). Nerw ten w zasadzie nie jest typowym nerwem, tylko wypustką mózgu (coś jak czułki ślimaka). Zamiast osłonki z komórek Schwann'a otoczony jest podobnie jak mózg podwójną oponą mózgową. Posiada wyłącznie połączenia elektryczne, a w jego środku biegnie żyła siatkówki odprowadzająca krew z oka. Jaki mechanizm może powodować zapalenie tego nerwu i początek naszej życiowej przygody? Przyszedł mi do głowy pewien scenariusz - nie wiem, czy jest prawdziwy, ale teoretycznie z pewnością dopuszczalny. Oko obserwuje świat zewnętrzny (ja akurat grałem od dwóch godzin w tenisa i gapiłem się na latającą piłkę) i wysyła odpowiednie impulsy do mózgu w celu adekwatnej reakcji mięśni. Mózg w tym samym czasie może wysłać impuls do oka (jeśli akurat dochodzi do pozostałości kationów sodowych i potasowych w neuronie - jest to możliwe wskutek niedostatecznego działania receptorów GABA i zbyt małej ilości jonów chlorkowych wnikających w komórkę w celu zobojętnienia nadmiarowego ładunku kationów). Co się wydarzy w takiej sytuacji? Prawdopodobnie dojdzie do spotkania impulsów biegnących w przeciwnych kierunkach w pewnym punkcie nerwu, czyli w jakiejś konkretnej komórce (raczej grupie neuronów). Kationy wzajemnie wstrzymają swój ruch i zgromadzą się w pewnej części nerwu. Moim zdaniem tam dochodzi do uszkodzenia komórki nerwowej. Może to wynikać z faktu  zakłócania pracy mitochondriów w neuronie, produkujących ujemnie naładowane cząstki - reaktywne formy tlenu. Kilka badań nad SM wykazało, że przed uszkodzeniem mieliny dochodzi do uszkodzenia komórki nerwowej, co może wskazywać na scenariusz podobny do przedstawionego.
Aksony nerwów mają ciekawą budowę - są otoczone izolującą warstwą mieliny, ale jest ona przedzielona co jakiś odcinek gołymi miejscami (tzw. przewężenia Ranviera). Ich rolą jest umożliwienie skokowego przesyłu impulsu (kationy skaczą na zewnątrz aksonu. Wynika z tego, że maja one charakter kanałów jonowych (czyli okienek umożliwiających przedostawanie się jonów przez błonę lipidową komórki). Co się dzieje jeśli tymi kanałami wydostaje się nadmiar kationów (w miejscu ich ww. zgromadzenia)? Jest to pytanie warte kilku dolarów. Można przypuszczać, że kation, jako cząstka obdarzona dodatkowym protonem próbuje zgodnie z zasadami fizyki zdobyć gdzieś elektron i obniżyć swój potencjał elektryczny (zgodnie z teorią fizyki jakiej uczono nas  około 6-ej klasy). Jest więc dość aktywny i chętnie zawrze bliższą znajomość z anionem. Poza anionami chlorkowymi ładunek ujemny mają reaktywne formy tlenu, czyli tzw. wolne rodniki krążące w strumieniu krwi. Problemem stojącym na drodze ku temu szczęściu jest to, że kation jest umiejscowiony z jednej strony żyłki, a anion z drugiej. Prawdziwa miłość nie zna przeszkód więc próbują tę żyłkę pokonać wyzwalając jej zapalenie.

Innym scenariuszem tego melodramatu jest sytuacja, w której kation wydostaje się z neuronu i wnika do wewnątrz położonego obok oligodendrocytu i zakłóca jego działanie wskutek zaburzenia czynności mitochondriów (produkują ujemnie naładowane wolne rodniki na użytek komórki) lub nadmiernie zobojętniając działanie GABA. Oligodendrocyty jako zaplecze frontu wspomagają neurocyty m.in. w odbudowie mieliny, zaopatrzeniu w GABA.

Postaram się wkrótce zamieścić ciekawy schemat wymiany oligodendrocyt-neuron zaraz po tym jak uda mi się go przerysować z pewnej pracy naukowej.

Na koniec jeszcze kilka faktów tłumaczących moim zdaniem problemy neurologii ze stwardnieniem rozsianym. Teoria immunologiczna rozwoju SM powstała jakieś 50 lat temu. Kluczowe jak myślę dla zrozumienia mechanizmów w stwardnieniu rozsianym odkrycia naukowe powstały znacząco później. Śródbłonek - Nagroda Nobla 1997. Synapsy szczelinowe - ok.2000 r.. Receptory GABA - lata 80-te. Mamy więc do czynienia z sytuacją: najpierw tworzymy teorię - później poznajemy fakty. Jeśli fakty przeczą teorii - tym gorzej dla nich! Niech żyje neurologia!

Oczy nie mogą kłamać w SM

Okazuje się, że oczy mają jednak istotny związek ze stwardnieniem rozsianym. Badacz amerykański (prof. Peter Calabresi, Hopkins University) wykazał istotną relację między zmianami w siatkówce oka, a stanem zmian demielinizacyjnych w mózgu chorych na stwardnienie rozsiane. Calabresi skanował przez okres 4 lat za pomocą specjalnego okulistycznego rezonansu magnetycznego siatkówki oczu 164 SM-owców i 60 zdrowych osób. Stwierdzono pełną zależność pomiędzy ogniskami zapalnymi w głębokiej światłoczułej warstwie siatkówki oka, a stanem zmian zapalnych w mózgu. W kolejnym badaniu sprawdzono inne, głębsze warstwy siatkówki 84 SM-owców i 24 zdrowych osób. Okazało się, że im większe ubytki komórek w tych warstwach, tym większy poziom atrofii istoty szarej w mózgu. Badacz wysnuł wniosek, że prawdopodobnie to nie demielinizacja jest głównym problemem w stwardnieniu rozsianym (w oku mieliny brak zupełnie) i terapie walczące z SM powinny być skierowane w innym kierunku. Nie muszę dodawać, że bardzo mnie ucieszyło, że nie jestem na tym świecie sam ;-).

Czy można wysnuć więc wniosek, że to ze zmian w oku bierze się SM? Moim zdaniem nie bardzo. Nerw wzrokowy posiada synapsy łączące poszczególne neurony specjalnego rodzaju - o połączeniu elektrycznym (wtyczka-gniazdo). W odróżnieniu od większości innych dróg przepływu impulsów nerwowych może je przewodzić w obie strony. Oko widzi obraz i przesyła sygnał elektryczny do konkretnych obszarów mózgu. Mózg, jeśli wytwarza nadmiar impulsów, może przesyłać impulsy elektryczne do oka. Jeśli sygnał wraca jeszcze raz - pojawiają się prawdopodobnie omamy wzrokowe. Sądzę, że to impulsy wracające do oka mogą uszkadzać siatkówkę. Wygląda na to, że znów jakimś trafem wróciliśmy do tematu GABA. Brak odpowiedniego pobudzenia receptorów GABA A i B może, moim skromnym zdaniem, powodować taki nadprogramowy, niewygaszony impuls. Świadczy o tym skuteczność leków uruchamiających receptory GABA w atakach padaczki, które są niczym innym jak wyładowaniem elektrycznym w mózgu. Jeśli okaże się, że SM to wynik spięć elektrycznych wywołanych złą pracą receptorów GABA spowodowaną brakiem dopływu natlenionej krwi będącą efektem przytkanych żył, skutkujących przepaleniem mielinowej izolacji elektrycznej będę się śmiał. Od zawsze tak tłumaczę laikom czym jest SM.

Czy oczy mogą kłamać

Jakiś czas temu zwróciłem uwagę, że wszystkie osoby jakie znam chorujące na stwardnienie rozsiane mają jasny kolor oczu. Ostatnio zacząłem grzebać w dostępnych artykułach naukowych o melaninie, czyli barwniku odpowiedzialnym za pigmentację organizmu. Okazuje się, że jej związek z chorobami neurologicznymi  występuje. W przypadku Parkinsona jest prawdopodobnie problemem kluczowym, o czym niżej. W przypadku SM taka ciekawostka - zauważa się czasem powstawanie ciemnych obwódek tęczówki w trakcie rzutu. Kolor niebieski oczu powstał wskutek mutacji u jakiegoś (zapewne aktywnego seksualnie osobnika w północnej Europie) od 6.000 do 10.000 lat temu. Wcześniej wszyscy ludzie mieli oczy koloru ciemnego. Zastanawiam się, czy ten nadpobudliwy typek nie sprzedał nam przypadkiem SMu w pakiecie z pięknymi oczkami.

W chorobie Parkinsona następuje obumieranie neuronów istoty czarnej mózgu wytwarzających kluczowy neuroprzekaźnik - dopaminę. Przyczyna choroby dotąd jest nieznana.

Frapująca już jest nazwa tej części mózgu - istota czarna. Jak myślę, nazwa wzięła się stąd, że w neuronach tych gromadzony jest ciemny barwnik - neuromelanina. Od urodzenia pojawiają się w tych komórkach tzw. ziarnistości otoczone podwójną błoną lipidową, w których od urodzenia do śmierci gromadzi się właśnie neuromelanina. Maksymalny poziom barwnik ten osiąga w dziewiątej dekadzie życia. Nie sądzę, żeby potem spadał, ale mało kto dożywa większej liczby lat, a ci którzy mają to szczęście (pecha?), żyją tak długo właśnie dlatego, że jej poziom mają stosunkowo niski (zapewne niska produkcja rodników). 

Co ciekawe, rola neuromelaniny jest dość dobrze znana. Spełnia ona w komórce rolę modulatora wewnątrzkomórkowych procesów oksydacyjnych. Wolne rodniki w komórce powstają wskutek nadmiernej produkcji nadtlenków w mitochondrialnym cyklu Krebsa. Głównym czynnikiem nadprodukcji tych cząstek jest niepełne dotlenienie komórek. Nadtlenki nie są szczególnie groźnymi rodnikami, ale niestety wchodzą w reakcję z dopaminą, której stężenie jest krytycznie wysokie w tej części mózgu. Produktem tej reakcji są dużo bardziej niebezpieczne rodniki - rodnik hydroksylowy i nadtlenoazotyn. Neuromelanina pełni funkcję zmiatacza tych rodników. Wiąże je i unieczynnia ich szkodliwe działanie. Jednocześnie posiada dwa miejsca wiązania nadmiaru jonów żelaza. Jest ono w komórce niezbędne, jednak jego nadmiar dodatkowo pobudza wytwarzanie rodników hydroksylowych. Z niewiadomych przyczyn chorzy na Parkinsona mają wyjątkowo dużą liczbę receptorów błonowych laktoferyny transportującej jony żelaza do wnętrza komórki. Na zewnątrz jest go wyjątkowo dużo prawdopodobnie w wyniku osłabienia bariery krew-mózg i wynikających stąd dostaw żelaza obwodowego (z krwi).

Mamy więc sytuację, w której neuromelanina pełni rolę sprzątacza i szczelnego magazynu dla niebezpiecznych wolnorodnikowych substancji, groźnych dla życia neuronu. Śmietnik ten ma pewne dziury - niestety jedno z dwóch miejsc wiązania żelaza jest dość słabe i żelazo tam zgromadzone jest nadal częściowo aktywne i dalej wytwarza rodniki, choć w mniejszej części. Poza tym magazyn ten ma ograniczoną pojemność i po jej przekroczeniu bezpieczny stabilizujący bufor zmienia się w bombę. Przestaje dezaktywować rodniki, a sama staje się ich źródłem (aktywne żelazo). Biorąc pod uwagę dodatkowy spadek wewnątrzkomórkowego glutationu u chorych na Parkinsona, mamy obraz oksydacyjnej katastrofy, kończącej się śmiercią neuronu.

Tak prawdopodobnie wygląda scenariusz tej choroby. Czy można temu jakoś zaradzić? Najpewniej można. Trzeba jednak o tym myśleć długo przedtem, zanim choroba ta się ujawni (pierwsze objawy to już 80% zniszczonych komórek). Poprawa krążenia (dużo ruchu!!!)  i odżywiania z pewnością przynajmniej o kilka lat opóźni początek procesu chorobowego, a może i uchroni przed katastrofą. 

Wszystkie choroby, którymi zajmuję się w tym blogu, mają jeden wspólny mianownik - krążenie krwi w mózgu. Jakiś czas temu pewien znajomy lekarz stwierdził, że wiara współczesnych ludzi w tabletki jest zdecydowanie zbyt duża. Zamiast łykać tonami różne specyfiki, wystarczy codziennie odbyć intensywny półgodzinny spacer. Efekty będą jego zdaniem dużo lepsze, niż każdej znanej farmaceutycznej kuracji. Warunek jest jeden - trzeba to stosować, zanim złapiemy jakąś chorobę.

Jeszcze jedna ciekawostka, na którą uwagę zwróciła osoba z mojego otoczenia. Nigdy nie słyszeliśmy, żeby wystąpił SM u jakiegoś sportowca (jeżeli są takie przypadki, to zapewne nieliczne), mimo, że jest to dość popularna choroba. Trening fizyczny od młodych lat poprawia krążenie na tyle, że zapas jego wydajności wystarcza większości, aby uchronić się od chorób neurologicznych (nie dotyczy karate i boksu - zmiany kostne w kręgosłupie szyjnym).

Paradoks Parkinsona

Przeszukując prace naukowe natrafiłem na ciekawostkę dotyczącą leków stosowanych przy chorobie Parkinsona. Choroba ta polega na niszczeniu przez nieznany czynnik neuronów istoty czarnej w mózgu. Komórki te są wyspecjalizowane w produkcji dla całego mózgu ważnego neuroprzekaźnika - dopaminy. Jej dostawy są kluczowe dla sprawności tego ważnego organu. Parkinson skrada się w ukryciu. Dopiero po śmierci około 80% neuronów istoty czarnej daje pierwsze oznaki. W zasadzie na wszelkie terapie jest za późno z tego względu już przy postawieniu diagnozy. Coś trzeba robić, więc próbuje się różnych metod. Co ciekawe dwie częściowo przynajmniej skuteczne strategie są całkowicie przeciwstawne. Jedna polega na podawaniu chorym leków zwiększających poziom dopaminy w mózgu, druga na blokowaniu jej wytwarzania w istocie czarnej. Efektywność obu terapii jest całkiem dobra, ale tylko w początkowym okresie rozwoju choroby. Wydaje mi się, że można z tego paradoksalnego faktu wyciągnąć wnioski co do prawdopodobnych przyczyn Parkinsona. 

Strategia oparta na dostarczeniu leków z dopaminą do mózgu chorego ma na celu nadrabianie braków produkcji dopaminy przez istotę czarną. Jest trudna, ponieważ dopamina łatwo utlenia się i niełatwo dostarczyć ją do mózgu. Jest też logiczna - skoro organizm czegoś sam wyprodukować nie może - trzeba spróbować wprowadzić to z zewnątrz. Większą zagadką wydaje się druga strategia. Dlaczego ograniczanie produkcji dopaminy w mózgu chorych może pomagać skoro jej brak jest przyczyną schorzenia i trzęsących rąk? Choroba teoretycznie powinna się nasilić, a tak nie jest. Jedynym logicznym wytłumaczeniem skuteczności tej terapii jest wyjaśnienie, że sama dopamina jest źródłem kłopotów. Dzieje się z nią coś, co czyni z niej truciznę dla komórek w których jest wytwarzana. 

Dopaminy nie podaje się przez wlewy do krwiobiegu, ponieważ łatwo utlenia się tworząc szkodliwe związki, zanim przeniknie poza naczynie krwionośne. Produktem tego utleniania jest skrajnie agresywny rodnik hydroksylowy OH. Niszczy on błony lipidowe komórek, co w efekcie kończy się śmiercią komórki. Miejscem produkcji cząsteczek o charakterze wolnych rodników tlenowych jest mitochondrium komórkowe. W mitochondrialnym cyklu krebsa powstają w niewielkiej ilości jony tlenkowe; niezbyt groźne, bo stosunkowo mało aktywne. Pełnią one pożyteczną funkcję i komórka z taką niezbyt dużą produkcją sobie doskonale radzi. Można zgadnąć, że przy zbyt wysokim poziomie wytwarzania reaktywnego tlenu komórka przestaje sobie radzić z buforowaniem tego czynnika i pozostaje jakaś część niezagospodarowanych aktywnych cząstek tlenowych. Najprawdopodobniej wchodzą w reakcję z dopaminą wytwarzaną w komórce tworząc w efekcie szkodliwy rodnik hydroksylowy niszczący przy zbyt dużej jego ilości komórkę neuronalną. Do nadprodukcji nadtlenków przez mitochondria dochodzi w sytuacji częściowego niedotlenienia komórki. Wskazuje to na zmiany krążeniowe jako kluczowe dla rozwoju choroby.  

GABA czyli SM? Część IV

Po napisaniu postów o prawdopodobnej relacji GABA i SM, przyszła mi do głowy jeszcze jedna myśl. Nadmierny impuls w neuronie pozostawiający niepotrzebny ładunek elektryczny musi skutkować nadmiernym zużyciem neuroprzekaźnika w komórkach. Ten neurotransmitter (kwas glutaminowy) musi zostać zsyntetyzowany w komórce nerwowej. Synteza ta ma miejsce w komórkach typu astrocyt (perycyt, oligodendrocyt), które wytwarzają je z alfa-ketoglutaranu będącego jednym z produktów wytwarzanych w mitochondrialnym cyklu krebsa. Cykl krebsa napędzany jest dostawami tlenu i pełną wydajność osiąga tylko w warunkach pełnej dostawy tlenu z krwi. W sytuacji niedotlenienia jego wydajność spada kilkukrotnie. W warunkach całkowitego braku tlenu komórka umiera z powodu zatrzymania cyklu krebsa. Kwas glutaminowy pełni dwie funkcje w komórce nerwowej. Z jednej strony jest neuroprzekaźnikiem umożliwiającym przepływ impulsów między neuronami, z drugiej strony jest półproduktem do syntezy kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), który te impulsy reguluje.

Można więc założyć, że mechanizm nieprawidłowego bramkowania elektrycznego powoduje nadmierne zużycie kwasu glutaminowego, którego i tak brakuje wskutek niedotlenienia danego obszaru mózgu u chorych z SM. Niedotlenienie powoduje również brak dostatecznej syntezy GABA. Mamy więc sytuację, w której w komórkach nerwowych dotkniętych zbyt słabym krążeniem krwi, następuje zbyt słaby impuls nerwowy (za mało neuroprzekaźnika), który dodatkowo jest niepotrzebnie zużywany złym bramkowaniem elektrycznym z powodu braku dostatecznej ilości GABA. Chory z SM po odpoczynku może znowu iść przez pewien odcinek drogi, aż zapasy tych substancji się wyczerpią. Opisany wyżej proces musi mieć istotny wpływ na powstawanie syndromu przewlekłego zmęczenia typowego w przebiegu stwardnienie rozsianego. Nasze baterie w postaci zgromadzonego kwasu glutaminowego i GABA dosyś szybko się wyczerpują.

Będę wkrótce próbował na sobie  leki zwiększające ilość GABA w organizmie. Nie wiem, czy drogą pokarmową można skutecznie wprowadzić też glutaminę. Występuje ona w odżywkach dla kulturystów.

Wpływ alkoholu na SM. Część II

Pora uzupełnić post o wpływie alkoholu na stwardnienie rozsiane. Poza wpływem na poziom glutationu w organizmie i wolne rodniki w krążeniu krwi jeszcze ważniejszy okazuje się wpływ na receptory GABA. Zresztą istnieje grupa dość skutecznych antyalkoholowych kuracji farmakologicznych koncentrujących się na wpływaniu na ten receptor. W zasadzie muszę przyznać, że do zgłębienia tego problemu skłoniła mnie wypowiedź pewnej osoby na temat koordynacji ruchów, którą łapie ona dopiero po pewnej dawce alkoholu (tak samo jak ja z SM). 

Wracając do rzeczy - alkohol wypity w umiarkowanej dawce zwiększając aktywność receptora GABAa, powoduje u chorych z SM korzystniejsze bramkowanie impulsu w neuronach. Inaczej mówiąc, powoduje on precyzyjne ucięcie impulsu nerwowego w optymalnym momencie. Zwiększenie dawki, powoduje nadmierny napływ do neuronu anionów chlorkowych przez receptor GABA (zbyt długo otwarty). Powoduje to ucięcie impulsu nerwowego (zapewne w prawidłowym momencie) i dalszy napływ anionów chlorkowych do neuronu. Nadmierna ilość ładunków ujemnych w komórce nerwowej powoduje problem z inicjacją impulsu. Kationy sodowe i potasowe, które mają rozpocząć ruch mięśnia, są w początkowym okresie zobojętniane przez aniony chlorkowe. W związku z tym ruch rozpoczyna się zbyt późno i jest zbyt słaby. Mam nadzieję, że aż tyle nie pijecie :-).

Problemem, który decyduje o tym, że chory z SM nie może pić większych dawek alkoholu zbyt często, jest  problem nabywania tolerancji receptora GABA na alkohol już po 3-4 dniach. Co gorsza, przy tej okazji organizm nabywa tolerancję na GABA. O tym pisałem we wcześniejszym poście.

Drugim, równie ważnym problemem, jest wpływ alkoholu na receptor kwasu glutaminowego osłabiający działanie tego neuroprzekaźnika - jednego z najważniejszych w organizmie. W przeciwieństwie do GABA, jest to neuroprzekażnik zwiększający przepływ impulsów nerwowych. 

Tak więc możemy powiedzieć, że alkohol jest bardzo zdrowy tylko w przypadku, kiedy się go nie pije. Rzadko i w umiarkowanych ilościach, mimo, że po pierwszym drinku wydaje nam się co innego.

Mam wrażenie, że przypadkiem wpadłem na całkiem sensowną i prawdopodobnie skuteczną drogę kuracji antyalkoholowej. Psychiatrzy stosują środki nasilające działanie receptorów GABA. Gdyby uzupełnić tę kuracją o iniekcję glutationu (np. Tationil) skuteczność mogłaby być znacznie wyższa. Wadą kuracji związanej tylko z receptorem GABA jest brak działania nastawionego na zmiatanie wolnych rodników w organizmie. Alkohol ma początkowe działanie na zasadzie "dwa w jednym" - nasila działanie GABA i zmiata wolne rodniki z krwiobiegu. Przeczytajcie część III - Wpływ alkoholu na SM - cz.III.

GABA czyli SM? Część III

Wykres pokazuje nieprawidłowy przepływ impulsów w mózgu chorego na stwardnienie rozsiane w trakcie chodu. Wskutek zbyt słabego bramkowania elektrycznego spowodowanego brakiem GABA oba impulsy zachodzą na siebie - impulsy jednocześnie działają na przeciwstawne grupy mięśni. Mięsień piszczelowy jako mniejszy przegrywa w początkowym okresie trwania impulsu konkurencję z mięśniem łydki. Brak dostatecznego bramkowania elektrycznego powoduje pozostawanie w neuronie niepotrzebnych kationów sodowych i potasowych powodujących trwanie resztek impulsu wywieranego na mięsień łydki. O takim zakłóceniu w mózgach chorych na stwardnienie rozsiane świadczy najprawdopodobniej stwierdzony w badaniach naukowych fakt występowania nadruchliwości kończyn.

GABA czyli SM? Część II

W celu lepszego zobrazowania mechanizmu działania i bramkowania impulsu nerwowego w mózgu wykonałem dwa proste wykresy. Pierwszy z nich pokazuje prawidłowy przepływ impulsów sterujących pracą mięśnia łydki (kolor niebieski) i pracą mięśnia piszczelowego (kolor bordowy) w czasie chodzenia (oś pozioma). Oś pionowa pokazuje wielkość elektryczną  impulsu. Jak widać, oba impulsy dzięki prawidłowemu bramkowaniu elektrycznemu powodowanemu przez receptor GABA nie zachodzą na siebie (tym samym nie zakłócają poszczególnych etapów chodu). Ze względów technicznych drugi wykres nieprawidłowej pracy mózgu przedstawię w kolejnej części.

GABA czyli SM?

Kilka dni temu zacząłem analizować działanie jednego z proponowanych przeze mnie leków naczyniowych na stwardnienie rozsiane - antagonisty kanału wapniowego i ogólnie działanie kanałów jonowych. Początkowo postrzegana ciekawostka już po krótkim czasie zamieniła się w mojej głowie w prawdopodobnie kluczowy proces zachodzący w SM.

Od kilku miesięcy zastanawiam się nad wpływem alkoholu na tę chorobę. Co powoduje, że po jednym piwie człowiek zapomina o niesprawnej stopie prawej nogi? Co powoduje, że po kilkudniowym wakacyjnym biesiadowaniu z kieliszkiem wina w ręku noga osiąga najgorszy z możliwych stanów sprawności? W odpowiedzi na te pytania zawarta jest moim zdaniem odpowiedź o przyczynę objawów niesprawności w SM.

Kanały jonowe w organizmach naszych przodków (gdzieś tak w czasie, gdy byli jeszcze meduzami) powstały jako prototyp układu nerwowego kierującego prostymi odruchami. Są to otwierające się pod wpływem określonych czynników chemicznych "okienka" na błonie otaczającej komórkę. Przez ten otwór mogą się przedostawać cząsteczki, dla których błona komórkowa jest nieprzepuszczalna. Tyle tytułem wstępu.

Kluczowymi dla działania komórek nerwowych kanałami są receptory błonowe GABA. Taki receptor jest zestawem pięciu różnych aminokwasów, w stanie zamkniętym szczelnie zamykającym otwór w błonie neuronu. Otwierają ten otwór tylko w sytuacji, kiedy łączą się z cząsteczką GABA. GABA to skrócona nazwa kwasu gamma-aminomasłowego. Przez otwarty receptor przedostają się do wnętrza neuronu aniony chlorkowe i zmniejszają siłę impulsu elektrycznego w neuronie (tzw. pompa sodowo-potasowa) i tym samym zmniejszają siłę impulsu nerwowego płynącego przez wiązkę neuronów i sterującą np. ruchem ręki. Pozwala to np. na regulację siły z jaką trzymamy delikatną szklankę. Gdyby nie receptor GABA z całą pewnością byśmy ją zgnietli lub wypadłaby nam z rąk. Działanie tego mechanizmu pozwala na tzw. bramkowanie elektryczne w neuronie - precyzyjne kończenie impulsu nerwowego.

Wygląda na to, że głównym problemem w SM jest właśnie brak precyzyjnej regulacji impulsu nerwowego w komórkach móżdżku i podwzgórza. Niedowład nogi nie oznacza, że nie mamy nad nią w ogóle kontroli. Problemem przy chodzeniu jest tylko podciąganie niesprawnej stopy do góry (czyli zginanie stopy - podciąganie palców do góry). Ruch przeciwny nie stanowi żadnego problemu. Pozornie taki objaw mógłby być spowodowany brakiem impulsu nerwowego, albo zbyt słabym impulsem np. wskutek uszkodzenia neuronów (tak sądzi neurologia). Jak można się domyślić nadmierne osłabienie impulsu nerwowego mogłoby być też spowodowane nadwyżką GABA. Moim zdaniem jest wprost przeciwnie - problemem jest jego brak.

Receptor GABAa jest sciśle związany z innym receptorem - benzodiazepinowym (BDZ). Pobudzenie receptora BDZ powoduje nasilenie działania kwasu gamma-aminomasłowego, czyli GABA i dodatkowe zmniejszenie impulsu nerwowego płynącego w neuronach. Receptor BDZ jest pobudzany m.in. opiatami, alkoholem etylowym, witaminą B6, kapsaicyną. Cząsteczki tych substancji łączą się z receptorem BDZ, który działa na sąsiedni receptor GABA jak wzmacniacz. 

Doszliśmy do alkoholu, pora więc spróbować odpowiedzieć na naszą zagadkę. Wypity alkohol potęguje działanie GABA i poprawia stan nogi, co oznacza, że wcześniej było go za mało w stosunku do potrzeb. Bez alkoholu przyłączonego do receptora BDZ noga byłaby nadal niesprawna. Dlaczego słabszy impuls podnosi stopę prawej nogi, a mocniejszy nie daje rady? Dzieje się tak, ponieważ ruch stopy kierowany jest przez dwie antagonistycznie działające grupy mięśni. Prostuje stopę bardzo duży i silny mięsień łydki, a zgina ją mały i słaby mięsień piszczelowy. Chodzenie polega na naprzemiennym ruchu jednej i drugiej partii. Raz jedna grupa neuronów, raz druga musi wzmacniać albo osłabiać impuls (grupa łydki z pewnością jest grubsza od grupy mięśnia piszczelowego). W warunkach braku dostatecznej ilości GABA obie grupy neuronów dają zbyt silne impulsy, które zbyt długo zanikają. Większy impuls przeważa, więc wygrywa prostowanie stopy. Gdyby wielkości mięśni były odwrotne, mielibyśmy problem z prostowaniem stopy, a nie zginaniem. Podobnie jest wg mnie z zakłóceniami równowagi - impulsy są zbyt mocne i trwają zbyt długo i nas po prostu buja. Pęcherz moczowy dostaje przy braku GABA zbyt silne impulsy - stąd jego nadwrażliwość.

Można by wyciągnąć wniosek, że SM można wyleczyć heroiną, alkoholem, marihuaną (to akurat próbuje się robić), ostrą papryką. Niestety w ciągu 3-4 dni organizm wytwarza tolerancję na te substancje, i nasz receptor BDZ przestaje wzmacniać działanie GABA. Chyba, że nieustannie będziemy zwiększać dawki. Niestety wraz z nabywaniem tolerancji na te czynniki, organizm nabywa tolerancję na GABA. Powoduje to, że po odstawieniu np. alkoholu chodzimy jeszcze gorzej niż przed imprezą. Na szczęście po kilku dniach sprawy wracają do normy, co sprawdziłem na sobie. Z drugiej strony dobrze, że weekend trwa tylko trzy dni ;-).

Teraz najciekawsza informacja - GABA jest jednym z niewielu neuroprzekaźników, który może być wprowadzany do organizmu przez proste spożywanie, jako lek. Musi to być kontrolowane, ponieważ cała reszta organizmu musi jakoś działać. Poza tym musi jakoś dotrzeć w rejon, gdzie występuje brak. Po drugiej stronie móżdżku występuje ww właściwej ilości (chyba, że macie niesprawną też drugą stopę).

Skąd się bierze brak GABA w pewnych rejonach móżdżku? Z powodu zbyt słabej dostawy natlenionej krwi do tego rejonu. Wniosek z tego prosty, żeby zwiększyć ilość GABA, najlepiej poprawić nieprawidłowe krążenie. Jak widać, znowu wracamy do sedna sprawy.