Różnica między stwardnieniem zanikowym bocznym a stwardnieniem rozsianym

Dużo w ostatnich miesiącach myślę o chorobie Lou Gehriga, czyli stwardnieniu zanikowym bocznym (SZB). Ta choroba, mimo bardzo złego rokowania, ma wiele mechanizmów podobnych do stwardnienia rozsianego (SM). Zdarza się (chociaż nieczęsto), że osoby ze zdiagnozowanym SM okazują się być chore na tę gorszą przypadłość. SZB polega na niszczeniu nerwów obwodowych, zwykle ruchowych, doprowadzających impulsy do mięśni. W wyniku tych procesów dochodzi do zaniku tkanki mięśniowej.

Mimo podobieństw, SM i RZS to jednak dwie róże choroby. Długo starałem się znaleźć podstawową różnicę, która pozwoliłaby wyciągnąć jakieś wnioski. Dzisiaj mnie olśniło. Odpowiedź jest prawdopodobnie bardzo prosta. Sądzę, że stwardnienie rozsiane to choroba astrocytów niosąca pewne konsekwencje dla neuronów, a stwardnienie zanikowe boczne to choroba neuronów. Neurologia twierdzi, że różnica polega na tym, że w pierwszej chorobie układ odpornościowy uczulony jest na mielinę, w drugiej na tkankę nerwową. Aksony neuronów w mózgu posiadają osłonkę mielinową, a aksony neuronów ruchowych tzw. otoczkę Schwann'a. Pojawia się proste pytanie - dlaczego uczulenie na mielinę miałoby być mechanizmem wieloletnim, a uczulenie na tkankę nerwową źle się kończy już po kilku latach, skoro proces autouczulenia przebiegać powinien w podobnym tempie w obu chorobach?

Wspólnym zjawiskiem dla obu chorób jest ekscytotoksyczność neuronów (zresztą w chorobie Parkinsona i Alzheimera również). Polega ona na gromadzeniu nadmiaru neuroprzekaźnika - glutaminianu w przestrzeni między neuronami i powodowaniu nadpobudliwości neuronów przez wpływ na receptory AMPA i NMDA. Moim zdaniem różnica polega na tym, że w stwardnieniu rozsianym ekscytotoksyczność neuronów wywołana jest niewydolnością astrocytów (obecne tylko w mózgu), a w stwardnieniu zanikowym bocznym niewydolnością neuronów ruchowych (bez astrocytów). Za ekscytotoksyczność odpowiada nadmiar neuroprzekaźnika - glutaminianu pojawiający się w przestrzeni międzysynaptycznej (między neuronami). W mózgu astrocyty odpowiadają za wchłanianie nadmiaru glutaminianu (astrocyty są w stanie wchłonąć wielokrotnie więcej glutaminianu niż neurony w mechanizmie wychwytu zwrotnego). W nerwach obwodowych jako podstawowy istnieje mechanizm wychwytu zwrotnego. Można więc stwierdzić, że astrocyty pełnią dla komórek nerwowych mózgu rolę ochronną, a komórki obwodowe pozbawione są analogicznej ochrony. W związku z tym ekscytotoksyczność niesie dużo gorsze skutki w tym drugim wypadku.

O wywoływanie ekscytotoksyczności podejrzewany jest też przez naukowców tlenek azotu (wytwarzany przez śródbłonek naczyniowy) pobudzający receptory AMPA i NMDA w neuronach (nadmiar glutaminianu dodatkowo napędzający ten proces jest zjawiskiem wtórnym). Wydaje się to mieć większe znaczenie przy stwardnieniu zanikowym bocznym niż przy stwardnieniu rozsianym.

Sód w mózgu, czyli stwardnienie rozsiane

Kolejny klocek do naszej zagadki. Niewiele ponad rok temu naukowcy (Aix-Marseille University) użyli specjalnego rezonansu MRI 3T do badań mózgów chorych na stwardnienie rozsiane. Łącznie 26 chorych osób, z tego 14 chorujących we wczesnym stadium poniżej 5 lat, a 12 osób chorych ponad 5 lat w zaawansowanym stadium. Rezonans ten pozwolił określić zawartość sodu w mózgach badanych osób. Okazało się, że u wszystkich chorych występuje ponadprzeciętne stężenie sodu. Osoby z małym stażem choroby miały nadmiar sodu w móżdżku, biegunie skroniowym i pniu mózgu. Osoby bardziej doświadczone nadmiar sodu miały już praktycznie w całym mózgu. Co szczególnie ważne, stężenie sodu skumulowanego w partiach mózgu odpowiedzialnych za system ruchowy okazało się wprost proporcjonalne do stopnia niesprawności ruchowej. Po ludzku mówiąc, im kto miał więcej sodu w obszarach odpowiedzialnych za chodzenie, tym gorzej chodził. Badacze jak badacze, są od badania,a nie od myślenia (nazywali by się wówczas - myśl-acze), ograniczyli się więc do wskazania poziomu sodu u chorych jako markera SM. Ja postaram się zinterpretować te wyniki trochę dokładniej.

Musimy cofnąć się o kilka postów do "Układ odpornościowy w RZS". Można tam przeczytać, że limfocyty CD4+ powstające w wyniku podziału - proliferacji (wymuszonej zbyt małą produkcją limfocytów CD4+ przez grasicę) w obecności mediatora TNF-Alfa (świadczy o stanie zapalnym w organizmie) stają się cytotoksyczne. Wydzielają wówczas substancje niszczące własne tkanki, m.in. perforynę. Perforyna niszczy komórki tworząc w ścianie komórkowej kanały sodowe, umożliwiające wniknięcie sodu do wnętrza komórki i zniszczenie jej. To jest hipotetyczna droga jaką sód pokonuje do Waszych mózgów. Czy można coś na to poradzić? Moim zdaniem można. Obniżyć zawartość TNF-Alfa w organizmie (jeden z leków na RZS) oraz pobudzić grasicę do produkcji zdrowych limfocytów (mniej powstanie wówczas na drodze proliferacji; pamiętamy, że ilość limfocytów w organizmie jest stała). Grasicę najlepiej pobudza działanie melatoniny produkowanej przez szyszynkę (teoretycznie tabletki melatoniny powinny działać podobnie). U chorych na SM szyszynka niestety przedwcześnie wapnieje (wiadomo z badań). Nie wiem, jak wymóc na szyszynce, żeby nie wapniała, ale picie wody bez fluoru na pewno w tym pomoże. Podobno można pobudzić szyszynkę medytacjami, ale za to nie ręczę. Prawdopodobnie sód niszczy głównie astrocyty będące zapleczem dla neuronów. Przy słabo działających astrocytach, neuron ulega zjawisku ekscytotoksyczności wskutek nadmiaru gromadzenia glutaminianu w przestrzeni międzysynaptycznej. W normalnych warunkach zdrowe astrocyty pochłaniają nadmiar tego neuroprzekaźnika. Pośrednim dowodem na niesprawność astrocytów jest brak zjawiska remielinizacji w uszkodzonych obszarach.

Buty i dwa potencjalne leki na stwardnienie rozsiane

Każdy powinien znać saszetki wypełnione proszkiem wsadzane do kartonów z butami skórzanymi (zapobiega rozwojowi pleśni). Już niedługo (tzn. względnie niedługo) będziecie mogli kupić ten proszek w cenie, jak myślę, jakieś 8000 zł. I to nie w sklepie z butami, tylko w aptece. Co ciekawsze, powinniście z faktu zwielokrotnienia ceny tego preparatu (jakieś 10.000 razy) być zadowoleni. Proszek ten przechodzi właśnie końcową fazę badań klinicznych nad zastosowaniem w SM.

Fumaran dimetylu, nazwa leku Tecfidera, będzie moim zdaniem pierwszym lekiem trafiającym w sam środek problemu. Zmniejsza on nadmierne pobudzenie neuronów i astrocytów, co jest wg mnie głównym problemem w SM. Opis działania preparatu jest godny ceny. Istotne jest jedynie to, że zmniejsza on aktywność syntazy tlenku azotu (NOS2) i tym samym wytwarzanie tlenku azotu (NO) przez śródbłonek naczyniowy. Nadmiar tlenku azotu odpowiada za zjawisko ekscytotoksyczności wpływając na receptory AMPA i NMDA w neuronach (i astrocytach) oraz nadmierne wydzielanie kwasu glutaminowego, co nakręca patologię. Tak więc zmniejszenie wytwarzania tlenku azotu bardzo ograniczy zjawisko nadmiernego pobudzenia neuronów i astrocytów. Problemem jest to, że tlenek azotu jest niezbędny do życia w innych partiach ciała, niż obszary mózgu o nadprodukcji tlenku azotu. Tlenek azotu poszerza naczynia krwionośne i pomaga dotlenić organizm tam, gdzie tego potrzeba. Brak dostatecznej ilości tlenu grozi problemami, zwłaszcza rozwojem nowotworów. W mózgu tlen potrzebny jest szczególnie. Sądzę, że badacze dobrali dawkę optymalizującą skutki pozytywne przy minimum negatywnych.

Czy można znaleźć lepszy lek trafiający w ten sam problem nie mający podobnych złych skutków ubocznych? Moim zdaniem jest taki w obiegu. Zmniejszyć produkcję tlenku azotu można albo blokując jego wytwarzanie przez syntazę tlenku azotu (NOS), albo przez poszerzenie naczyń krwionośnych. Tlenek azotu jest wytwarzany przez śródbłonek pod wpływem tarcia krwi o ścianki naczynia (zbudowane ze śródbłonka). Im szybszy przepływ krwi, tym więcej tlenku azotu produkowanego przez śródbłonek. Zwolnienie przepływu wskutek poszerzenia naczyń powoduje zmniejszenie wytwarzania tej nietrwałej cząsteczki (cząsteczka NO żyje od 1 do 5 s; krew przez naczynia mózgu przepływa w około 9 s). Bosentan, lek o którym już kilka razy pisałem, działa poszerzając naczynia bez bezpośredniego wpływu na syntazę tlenku azotu. Lek blokuje receptory endoteliny-1, substancji wytwarzanej przez śródbłonek w celu zwężania naczyń. Skutek uboczny będzie odwrotny od opisanego przy leku Tecdifera - naczynia będą nadmiernie poszerzone w pozostałych partiach ciała. Może to spowodować problemy z tzw. powrotem żylnym w pozycji pionowej. Nie bardzo bym się tym przejmował, bo już dziś połowa z Was (49% wg badań) cierpi na ciśnienie ortostatyczne (czyli zbyt mały powrót żylny w pozycji pionowej). Dzieje się tak z powodu porażenia miejsca sinawego mózgu (przez ekscytotoksyczność) normalnie wpływającego na aktywację osi przysadka-nadnercza-mózg (powoduje zwężanie naczyń przez noradrenalinę wytwarzaną przez nadnercza).

Jeszcze jedno. Na dzisiaj nikt bosentanu pod kątem SM nie bada, co oznacza, że do ewentualnego użycia w stwardnieniu rozsianym wejdzie za jakieś 50 lat (jeśli w ogóle). Dziwne, bo już dziś kosztuje 10.000zł za paczkę) i koncern mógłby na tym zrobić wielkie pieniądze. Co ciekawsze - pieniądze uczciwie zarobione bez robienia ludzi w inter-balona,

Aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza a przebieg stwardnienia rozsianego

Jakiś czas temu doszedłem do wniosku o nieprawidłowym działaniu układu współczulnego i osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (PPN) u chorych na stwardnienie rozsiane. Oba te systemy współdziałają w organizmie wywołując prawidłową reakcję na stres. Obserwując własny organizm nie miałem pewności, czy problemem jest zbyt intensywne działanie układu współczulnego, czy też zbyt słabe. Nadreaktywność układu współczulnego prowadzi do szybkiej reakcji układu przywspółczulnego przeciwdziałającej skutkom tego pierwszego (i wyłączającej układ współczulny). U mnie dzieje się to nawet po kilkunastu sekundach. Przykładowo podczas jazdy rowerem stacjonarnym z pomiarem tętna już po chwili tętno skacze mi do około 90 uderzeń serca na minutę, dochodzi w ciągu pół minuty do około 100-110 (zależnie od dnia), po czym spada do około 90 (pomimo ciągłego wysiłku, a nawet wzrostu tempa) i krąży wokół 90-95. Układ współczulny przyspiesza bicie serca, a układ przywspółczulny hamuje (przy okazji oba działają odpowiednio na zwężenie - poszerzenie naczyń krwionośnych).

Badania wykazały nadpobudliwość układu współczulnego u osób z SM. Wyniki pokazały u chorych chroniczne spoczynkowe pobudzenie układu współczulnego. U osób zdrowych układ współczulny pobudzany jest tylko w razie potrzeby mobilizacji organizmu. W innych przypadkach przewagę posiada układ przywspółczulny. Chroniczne pobudzenie układu współczulnego skutkuje nieprawidłową reakcją na stres w razie powstania rzeczywistego "zagrożenia" . Zaobserwowałem u siebie odmienne pobudzenie układu współczulnego po obu stronach ciała (np. jednostronne pocenie się, "gęsia skórka" występująca jednostronnie, wrażliwość tylko prawej skóry głowy na gorące powietrze, niższe ciśnienie krwi w prawej ręce). Sterowanie układem współczulnym znajduje się w podwzgórzu, a asymetria działania związana jest moim zdaniem z odmiennym pobudzeniem neuronów tym sterujących po lewej i po prawej stronie podwzgórza. Sądzę, że przyczyną jest odmienne ukrwienie obu obszarów.

Inne badania wykazały nadmierne pobudzenie osi PPN u chorych na stwardnienie rozsiane w stosunku do osób zdrowych. Przeprowadzono test podając badanym hormon podwzgórza kortykoliberynę i dexamethazon wywołując odpowiedź w postaci uwalniania kortyzolu. Wyniki pokazały nadmierne wydzielanie kortyzolu przez osoby z SM - postać nawracająco-remitująca śr. 150% normy, postać postępująco-nawracająca śr. 200%, postać pierwotnie postępująca śr. 450%. Tylko jedna badana zmienna była wprost proporcjonalna do ilości wydzielanego kortyzolu - deficyt neurologiczny (czyli w zasadzie poziom niesprawności). Podsumowując, wszystko wskazuje na to, że ciężkość przebiegu choroby jest wprost powiązana z reaktywnością osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.

Sądzę, że podobnie jak w przypadku układu współczulnego nadreaktywność osi PPN spowodowana jest nadmiernym pobudzeniem neuronów podwzgórza wskutek zaburzeń krążenia krwi.
W innych ciekawych dwuletnich badaniach sprawdzano korelację aktywności SM (rzuty) i postępu niepełnosprawności  chorych w powiązaniu z dysfunkcją układu współczulnego i przywspółczulnego oraz wydzielaniem katecholamin przez nadnercza (noradrenalina i adrenalina). Badano osoby w trakcie trwania rzutów SM, osoby w stanie stabilnym choroby oraz osoby zdrowe.
Znacząco podwyższone pobudzenie układu współczulnego stwierdzono tylko u osób w trakcie aktywnego rozwoju choroby. W tej grupie stężenie noradrenaliny w surowicy krwi było o połowę niższe niż u osób w stanie stabilnym choroby (zdecydowanie najwyższy poziom noradrenaliny był u osób zdrowych).
Stwierdzono, że u chorych, u których zwiększyła się niesprawność w okresie badania postąpiła niesprawność układu przywspółczulnego. Układ przywspółczulny w okresie rzutu pozostawał na stałym poziomie sprawności.

Hipotetyczna rola układu szyszynka-grasica w stwardnieniu rozsianym

Po napisaniu ostatniego posta na temat działania układu odpornościowego w RZS przyszła mi do głowy pewna hipoteza, będąca uzupełnieniem mojego teoretycznego modelu SM. Aby dobrze zrozumieć opisywane w tym artykule procesy należy się zapoznać z poprzednim postem.

Grasica jest podstawowym źródłem tworzenia limfocytów T w organizmie, zwłaszcza do 20-ego roku życia. Później stopniowo ulega zanikowi aż do późnej starości. Rolę grasicy przejmuje mechanizm tworzenia limfocytów w procesie proliferacji (rozmnażanie przez podział). Limfocyty wytworzone w tym procesie są mniej doskonałe od wytwarzanych w grasicy. W pewnych przypadkach współistnienia przewlekłego stanu zapalnego (i zwiększania ilości TNF-Alfa) w organizmie wytworzone drogą proliferacji limfocyty typu CD4+C28- stają się cytotoksyczne dla własnych tkanek. Jak się okazuje, istnieje ścisły związek pomiędzy działaniem szyszynki i grasicy. Melatonina wytwarzana przez szyszynkę zwiększa wagę grasicy i pobudza ją do tworzenia limfocytów. Wskutek tego następuje korzystna zmiana proporcji "dziewiczych" limfocytów T pochodzących z grasicy do tych powstałych na drodze proliferacji (łączna ilość limfocytów T w organizmie pozostaje na stałym poziomie). 

Z badań wynika, że nagłe spadki poziomu melatoniny powodują rzuty stwardnienie rozsianego (postać młodzieńcza SM jest wprost wiązana przez naukowców z powstającym nagle wyjątkowo niskim poziomem melatoniny u chorych). Efektem tego procesu musi być spadek masy grasicy i jej zdolności wytwórczej, co prowadzi do wzmożonej proliferacji limfocytów T (łączna ilość musi pozostać stała) i powstawania większej liczby limfocytów ułomnych (w tym autoreaktywnych), zwłaszcza w przypadku wysokiego stężenia TNF-Alfa w organizmie. poza tym szyszynki chorych na stwardnienie rozsiane ulegają zwapnieniu w szybszym tempie niż u osób zdrowych.

Hipoteza opisanego wyżej związku szyszynki z grasicą może także tłumaczyć niszczący wpływ stresu na rozwój stwardnienia rozsianego. Wytwarzany  przez nadnercza w trakcie przewlekłego i silnego stresu kortyzon powoduje zanik grasicy, co skutkuje w przypadku nadmiaru TNF-Alfa nadmiarem cytotoksycznych limfocytów.

Układ odpornościowy w reumatoidalnym zapaleniu stawów (i SM?)

Powszechnie obowiązująca teoria klasyczna RZS stwierdza, że jest to przewlekła, zapalna choroba autoimmunologiczna tkanki łącznej wywoływana istnieniem antygenu charakterystycznego dla tej choroby. Nikomu nie przeszkadza, że od pięćdziesięciu lat trwają bezskuteczne poszukiwania tego auto-antygenu stawowego powodującego niszczenie tkanki stawowej przez własny układ odpornościowy. Mimo braku jakiegokolwiek dowodu słuszności teoria nadal obowiązuje. Jeśli fakty przeczą teorii, tym gorzej dla faktów!

W ostatnich latach grupa badaczy doszła do bardzo ciekawych wniosków, które rzucają nowe światło na rolę układu odpornościowego w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz prawdopodobnie w innych chorobach autoimmunologicznych.

Podstawową komórką układu odpornościowego biorącą udział w odpowiedzi autoimmunologicznej jest limfocyt T CD4+. Limfocyty T powstają w grasicy, gdzie następuje ich selekcja negatywna i pozytywna. To "szkolenie" przechodzi tylko około 1% najbardziej kompetentnych uczniów, potrafiących odróżniać niegroźne własne komórki od stanowiących zagrożenie obcych dzięki receptorom TREC. Do niedawna sądzono, że grasica kompletnie zanika u ludzi w wieku około 20 lat. Udowodniono jednak, że kilka procent tego organu działa jeszcze w okresie późnej starości. Zanikającą grasicę zastępuje mechanizm wytwarzania nowych limfocytów T dzięki zjawisku proliferacji (rozmnażaniu się komórek przez podział). Szczęśliwie nauczono się rozróżniać lifocyty powstałe w grasicy od tych powstałyh przez podział. Limfocyty CD4+ powstałe w grasicy różnią się od powstałych dzięki proliferacji. Te pierwsze posiadają tzw. koliste DNA, te drugie zaś skracające się w wyniku każdego podziału łańcuchy telomerów. 

To nieco przydługie wprowadzenie jest konieczne do zrozumienia zmian w układzie odpornościowych osób z RZS. W badaniach okazało się, że osoby z RZS mają dużo niższy poziom limfocytów CD4+ powstałych w grasicy (z DNA kolistym) w stosunku do tych powstałych w wyniku proliferacji (z krótszymi telomerami) w porównaniu do osób zdrowych. Łączna pula komórek CD4+ jest taka sama, zmieniają się tylko proporcje. Takie zjawisko zmiany proporcji zachodzi u każdego człowieka wraz ze starzeniem się. Proporcje populacji limfocytów CD4+ u chorych odpowiadają proporcjom osób zdrowych, ale 20-30 lat starszych. Świadczy to najprawdopodobniej o znacznie szybszym zaniku grasicy u osób chorych niż u zdrowych. U chorującej od roku na RZS 30-latki stwierdzono identyczną proporcję rodzajów limfocytów CD4+ jak u zdrowego mężczyzny 60-letniego.

Limfocyty CD4+ wytwarzane w grasicy posiadają znacznie większą ilość receptorów TCR niż te powstałe w wyniku proliferacji. Poza tym wyższy jest poziom ich zróżnicowania (specjalizacji). Dzięki temu komórki te są w stanie działać bardziej precyzyjnie niszcząc zagrożenia.

Innym odkryciem dotyczącym limfocytów CD4+ było stwierdzenia istnienia dużej liczby komórek pozbawionych tzw. cząsteczki kostymulującej CD28. Cząsteczka ta jest niezbędna do spełniania przez limfocyt funkcji prezentacji antygenu. Komórki takie nie są w stanie uczestniczyć w prawidłowej  reakcji odpornościowej. Zamiast tego pozyskują zdolność niszczenia własnych tkanek - wytwarzają perforynę i granzym B. Stają się cytotoksyczne. Limfocyty CD4+ pozbawione cząsteczki CD28 mogą powstawać w wyniku działania czynnika TNF-Alfa. Czynnik ten powoduje zmniejszenie ekspresji CD28 na powierzchni limfocytu. TNF-Alfa jest substancją wytwarzaną podczas zapaleń  (w tym, co wydaje mi się istotne jest wytwarzany przez komórki tłuszczowe -adipocyty).

Leki blokujące działanie TNF-Alfa powodują zwiększenie ekspresji cząsteczki CD28na limfocytach CD4+. Leki te dosyć skutecznie stosuje się przy leczeniu RZS. Całkowitym sukcesem byłoby zmniejszenie wydzielania TNF-Alfa do poziomu typowego dla osób zdrowych. 

Ciekawym wnioskiem wynikającym z powyższych badań jest fakt zaangażowania grasicy w patogenezę chorób autoimmunologicznych. Byłby to drugi poza szyszynką niedoceniany przez naukę gruczoł dokrewny mający bezpośredni wpływ na przebieg tych schorzeń. Zarówno szyszynka, jak i grasica u osób chorych ulegają przedwczesnemu starzeniu i zanikowi.

W artykule tym wykorzystałem pracę "Układ odpornościowy a RZS" E. Bryl i J. Witkowski UM w Gdańsku.

 

Potencjalne leki na reumatoidalne zapalenie stawów

Dużo ostatnio zajmuję się innym niż SM chorobami autoimmunologicznymi, głównie stwardnieniem zanikowym bocznym i reumatoidalnym zapaleniu stawów. Stwardnienie rozsiane przy obu tych chorobach (ich skutkach) wygląda jak zwykły katar.

Co można wyczytać w wynikach prac nad RZS? (Szczegóły o podanych niżej objawach znajdziecie w moich wcześniejszych postach). Przede wszystkim zbieg trzech objawów:

1. Typowe dla tej choroby występowanie objawu Raynauda (nagły lokalny skurcz naczyń krwionośnych, zwykle dłoni, spowodowany zbyt wysoką produkcją endoteliny zwężającą naczynia).

2. Zbyt wysoką nocną produkcję melatoniny przez szyszynkę (zbyt długi okres utrzymywania szczytowej produkcji w porównaniu do osób zdrowych).

3. Niedoczynność tarczycy (można założyć też niedoczynność przytarczyc i zbyt niską produkcję kalcytoniny).

Być może są jeszcze jakieś inne wspólne dla RZS objawy, ale prawdopodobnie wystarczyłoby pozbyć się tych trzech problemów, żeby zatrzymać postęp choroby. Ciekawą sprawą jest to, że na każdy z tych objawów jest skuteczny lek. Przedstawię je tu z teoretycznego punktu widzenia, bo żaden lekarz Wam ich na RZS nie przepisze (nie ma takiego prawa).

Całkiem niedawno wprowadzono do sprzedaży nową grupę leków - sentany. Są to inhibitory receptora endoteliny-1. Bosentan jest najlepiej znany. Niestety paczka tabletek to wydatek rzędu 10.000 zł, wystarczająca najwyżej na dwa miesiące. Tak więc problem nr 1 byłby rozwiązany.

Proste jest rozwiązanie problemów powodowanych przez nadmiar melatoniny. Fototerapia lampami antydepresyjnymi bardzo wczesnym rankiem (3.30 rano?). Potem można się znowu zdrzemnąć, ale w jasnym pokoju. Koszt to jakieś 800 zł wydane jednorazowo. Poza tym proponowałbym unikanie posiłków z wysoką zawartością tryptofanu przynajmniej po godz. 16 (głównie produkty zbożowe zawierają tryptofan z którego organizm wytwarza melatoninę).

Potencjalnie możliwe jest przepisanie Wam  leku na rozwiązanie problemu trzeciego przez reumatologa (czasem dają to przy osteoporozie). Kalcytonina łososiowa kosztuje około 30 zł za 5 ampułek do iniekcji.

Nie choruję na szczęście na RZS. Wydaje mi się jednak, że za jakieś 50 lat tak będzie się leczyć tę chorobę. Jeśli ktoś spróbuje takiej terapii proszę o kontakt.

Rola melatoniny w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Trafiłem na ciekawy opis badań nad wydzielaniem melatoniny u osób chorych na RZS. Problem ten został przebadany z powodu istnienia charakterystycznego rytmu dobowego objawów tej choroby. Nasilenie objawów ma miejsce we wczesnych godzinach rannych i maleje w ciągu dnia.

Badano stężenie melatoniny we krwi w godzinach od 20.00 do 8 rano, co dwie godziny. Chorzy na RZS wydzielali łącznie w tym okresie znacząco więcej melatoniny od osób zdrowych. Charakterystyczne było, że szczytową wartość wydzielanej melatoniny osiągali oni o około dwie godziny wcześniej niż osoby zdrowe i szczyt ten utrzymywał się przez następne dwie, trzy godziny na niezmienionym, wysokim poziomie. Zjawisko to nie występowało w grupie kontrolnej (zdrowi). Melatonina przesuwa odpowiedź układu immunologicznego w stronę Th1, czyli agresywną.

Kortyzol, hormon nadnerczy również wydzielany w rytmie dobowym (maksymalne stężenie około 8 rano), przesuwa odpowiedź układu odpornościowego w stronę Th2, czyli łagodną. U chorych na RZS stężenie kortyzolu jest bardzo niskie. Powoduje to przewagę układu Th1 i wysoką autoagresywność komórek.

Czy można coś z tym zrobić? Można. Wczesna pobudka (4 rano?) i fototerapia spowodują spadek produkcji melatoniny i wzrost poziomu kortyzolu i innych hormonów nadnerczy, których deficyt odnotowuje się w RZS (DHEA, noradrenalina).

Stwardnienie rozsiane - gdzie leży przyczyna?

Od dłuższego czasu nie mam wątpliwości, że SM jest raczej zespołem chorobowym niż chorobą. Wielowymiarowość procesów zachodząca w organizmach chorych jest tak duża, że problemem jest uchwycić punkt początkowy, od którego się wszystko zaczyna (w SM jest ich najprawdopodobniej kilka). Lek na stwardnienie rozsiane powinien unieszkodliwiać proces będącym tym punktem początkowym. Mógłby to być jeden lub najwyżej kilka farmaceutyków. 

Złożoność procesów zachodzących w organizmach chorych daje nieoczekiwany efekt. Jakby to dziwnie nie brzmiało, istnieje liczna grupa leków na SM. Przetestowałem na sobie kilkadziesiąt specyfików, a dużą grupę z sukcesem (poprawa stanu). Każdy z nich usuwa fragment objawów i zamierzam wkrótce pokusić się o stworzenie propozycji "koktailu" leków, znacząco poprawiającego stan chorego. Dzisiaj o kamieniu węgielnym SM.

Jeśli miałbym opisać początek choroby, wskazałbym trzy "kamienie milowe" SM. Pierwszym jest końcowy okres życia płodowego i niewykształcenie się prawidłowej siatkówki oka wraz z układem naczyniowym. Rzutuje to na pracę szyszynki i wydzielanie przez ten gruczoł melatoniny. Bez tego "kamienia milowego" nie byłoby rozwoju stwardnienia rozsianego.

Drugim punktem decydującym o zachorowaniu na SM jest budowa naczyń krwionośnych w mózgu. Najprawdopodobniej problemem są zbyt cienkie naczynia krwionośne (badacze wskazują na przekrój żyły szyjnej wewnętrznej poniżej 0,4 cm2 jako silnie zwiększający ryzyko zachorowania na SM) lub mechanizmy lokalnie zaburzonej czynności śródbłonka naczyniowego z przewagą czynników zwężających nad rozszerzającymi.

Trzecim jest okres około 15 roku życia i zaistnienie niekorzystnego układu trzech czynników. Dojrzewanie płciowe i związana z tym nagła zmiana produkcji melatoniny przez szyszynkę (kolejność powinna raczej być odwrotna, bo to właśnie spadek melatoniny rozpoczyna dojrzewanie płciowe); końcowy etap formowania się układu odpornościowego; infekcja jednym z wirusów Epsteina-Bara, świnki, różyczki (i kilkunastu innych). W efekcie tego zbiegu okoliczności dochodzi do stworzenia agresywnego układu immunologicznego skierowanego na sekwencje białek mielino-podobnych.

Jak można zapobiec lub leczyć SM biorąc pod uwagę powyższe fakty?

Prawidłowy rozwój siatkówki oka i naczyń krwionośnych płodu zapewnia dostawa promieni słonecznych do organizmu matki, powodujących syntezę w jej organizmie (tym samym u dziecka) witaminy D i melanopsyny (osoby ciekawe szczegółów odsyłam do wcześniejszego posta o siatkówce oka). Dużo słońca albo fototerapia stosowana u kobiet w ciąży powinny wg mnie zapobiec anomaliom.  W tym prawdopodobnie anomaliom naczyniowym opisanym w drugim punkcie.

Trzeci czynnik można wyeliminować wyjeżdżając przed okresem dojrzewania do kraju leżącego w pasie międzyrównikowym o stabilnym rytmie dzień-noc (wydzielanie melatoniny) oraz stabilnej pogodzie (nasłonecznienie, ciśnienie) i odmiennej florze bakteryjnej i wirusowej. Biorąc pod uwagę nieosiągalny dla większości koszt takiego przedsięwzięcia, należałoby zasymulować podobne warunki poprzez wykorzystanie fototerapii u dzieci 12-16 lat.

Co można zrobić w czasie, gdy SM się ujawni w wieku tych dwudziestu kilku lat i za późno jest na powyższe działania?

Badania wskazują, że za zwężenie naczyń w mózgach chorych na stwardnienie rozsiane jest odpowiedzialna endotelina-1 wytwarzana przez śródbłonek w zbyt dużej ilości. Te same badania wykazały, że zastosowanie leku bosentan powoduje przywrócenie prawidłowej aktywności śródbłonka i prawidłowego przepływu mózgowego krwi u chorych (identycznego jak u osób bez SM). Niestety zdobycie bosentanu (handlowa nazwa Stayveer) wymaga dużych nakładów finansowych (paczka tabletek kosztuje ponad 10.000 zł, wystarcza do 4 miesięcy), a lek jest w Polsce przeznaczony do leczenia wyłącznie twardziny układowej i nadciśnienia płucnego. Poza tym stałej kontroli w trakcie leczenia musi podlegać wątroba (ryzyko uszkodzenia). Jeden z leków tej grupy - Volibris - nie jest metabolizowany przez wątrobę, więc teoretycznie jest bezpieczniejszy. Nie ma jednak żadnych badań tego leku związanych z SM, choć  moim zdaniem powinien być równie skuteczny.

Wiele badań wskazuje, że za zaostrzenie przebiegu SM (w tym rzuty choroby) odpowiadają nagłe zmiany w wydzielaniu melatoniny przez szyszynkę (przy okazji zaburzające wydzielanie hormonów nadnerczowych przez nadnercza - w tym kortyzolu - naturalnego sterydu ograniczającego aktywność układu odpornościowego). Rytm wydzielania melatoniny można sprowadzić do prawidłowych parametrów stosując poranną światłoterapię.

Podsumowując - bosentan i światłoterapia mogą okazać się najskuteczniejszą terapią na stwardnienie rozsiane.