Układ odpornościowy w reumatoidalnym zapaleniu stawów (i SM?)

Powszechnie obowiązująca teoria klasyczna RZS stwierdza, że jest to przewlekła, zapalna choroba autoimmunologiczna tkanki łącznej wywoływana istnieniem antygenu charakterystycznego dla tej choroby. Nikomu nie przeszkadza, że od pięćdziesięciu lat trwają bezskuteczne poszukiwania tego auto-antygenu stawowego powodującego niszczenie tkanki stawowej przez własny układ odpornościowy. Mimo braku jakiegokolwiek dowodu słuszności teoria nadal obowiązuje. Jeśli fakty przeczą teorii, tym gorzej dla faktów!

W ostatnich latach grupa badaczy doszła do bardzo ciekawych wniosków, które rzucają nowe światło na rolę układu odpornościowego w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz prawdopodobnie w innych chorobach autoimmunologicznych.

Podstawową komórką układu odpornościowego biorącą udział w odpowiedzi autoimmunologicznej jest limfocyt T CD4+. Limfocyty T powstają w grasicy, gdzie następuje ich selekcja negatywna i pozytywna. To "szkolenie" przechodzi tylko około 1% najbardziej kompetentnych uczniów, potrafiących odróżniać niegroźne własne komórki od stanowiących zagrożenie obcych dzięki receptorom TREC. Do niedawna sądzono, że grasica kompletnie zanika u ludzi w wieku około 20 lat. Udowodniono jednak, że kilka procent tego organu działa jeszcze w okresie późnej starości. Zanikającą grasicę zastępuje mechanizm wytwarzania nowych limfocytów T dzięki zjawisku proliferacji (rozmnażaniu się komórek przez podział). Szczęśliwie nauczono się rozróżniać lifocyty powstałe w grasicy od tych powstałyh przez podział. Limfocyty CD4+ powstałe w grasicy różnią się od powstałych dzięki proliferacji. Te pierwsze posiadają tzw. koliste DNA, te drugie zaś skracające się w wyniku każdego podziału łańcuchy telomerów. 

To nieco przydługie wprowadzenie jest konieczne do zrozumienia zmian w układzie odpornościowych osób z RZS. W badaniach okazało się, że osoby z RZS mają dużo niższy poziom limfocytów CD4+ powstałych w grasicy (z DNA kolistym) w stosunku do tych powstałych w wyniku proliferacji (z krótszymi telomerami) w porównaniu do osób zdrowych. Łączna pula komórek CD4+ jest taka sama, zmieniają się tylko proporcje. Takie zjawisko zmiany proporcji zachodzi u każdego człowieka wraz ze starzeniem się. Proporcje populacji limfocytów CD4+ u chorych odpowiadają proporcjom osób zdrowych, ale 20-30 lat starszych. Świadczy to najprawdopodobniej o znacznie szybszym zaniku grasicy u osób chorych niż u zdrowych. U chorującej od roku na RZS 30-latki stwierdzono identyczną proporcję rodzajów limfocytów CD4+ jak u zdrowego mężczyzny 60-letniego.

Limfocyty CD4+ wytwarzane w grasicy posiadają znacznie większą ilość receptorów TCR niż te powstałe w wyniku proliferacji. Poza tym wyższy jest poziom ich zróżnicowania (specjalizacji). Dzięki temu komórki te są w stanie działać bardziej precyzyjnie niszcząc zagrożenia.

Innym odkryciem dotyczącym limfocytów CD4+ było stwierdzenia istnienia dużej liczby komórek pozbawionych tzw. cząsteczki kostymulującej CD28. Cząsteczka ta jest niezbędna do spełniania przez limfocyt funkcji prezentacji antygenu. Komórki takie nie są w stanie uczestniczyć w prawidłowej  reakcji odpornościowej. Zamiast tego pozyskują zdolność niszczenia własnych tkanek - wytwarzają perforynę i granzym B. Stają się cytotoksyczne. Limfocyty CD4+ pozbawione cząsteczki CD28 mogą powstawać w wyniku działania czynnika TNF-Alfa. Czynnik ten powoduje zmniejszenie ekspresji CD28 na powierzchni limfocytu. TNF-Alfa jest substancją wytwarzaną podczas zapaleń  (w tym, co wydaje mi się istotne jest wytwarzany przez komórki tłuszczowe -adipocyty).

Leki blokujące działanie TNF-Alfa powodują zwiększenie ekspresji cząsteczki CD28na limfocytach CD4+. Leki te dosyć skutecznie stosuje się przy leczeniu RZS. Całkowitym sukcesem byłoby zmniejszenie wydzielania TNF-Alfa do poziomu typowego dla osób zdrowych. 

Ciekawym wnioskiem wynikającym z powyższych badań jest fakt zaangażowania grasicy w patogenezę chorób autoimmunologicznych. Byłby to drugi poza szyszynką niedoceniany przez naukę gruczoł dokrewny mający bezpośredni wpływ na przebieg tych schorzeń. Zarówno szyszynka, jak i grasica u osób chorych ulegają przedwczesnemu starzeniu i zanikowi.

W artykule tym wykorzystałem pracę "Układ odpornościowy a RZS" E. Bryl i J. Witkowski UM w Gdańsku.