Dlaczego w SM nie dochodzi do remielinizacji neuronów?

Niszczenie osłonek mielinowych na aksonach neuronów jest spotykane w różnych chorobach. Zazwyczaj dochodzi jednak do procesu remielinizacji - odbudowania ubytków mieliny. Podstawowym pytaniem pozostającym bez odpowiedzi w stwardnieniu rozsianym jest przyczyna takiego stanu rzeczy. Precyzyjne określenie mechanizmu zaburzenia procesu remielinizacji pozwoliłoby wyjaśnić mechanizm tej choroby. Niestety sądzę, że dopóki będzie obowiązywać panująca niemalże od czasów wynalezienia antybiotyków teoria o decydującej roli komórek odpornościowych w SM, mechanizm ten pozostanie niewyjaśniony. Badania na małych grupach chorych i zwierzętach ze sztucznie wywołanym odpowiednikiem SM pozwalają postawić prawdopodobną hipotezę na ten temat.

W mózgu istnieją trzy ważne grupy komórek biorące udział w remielinizacji. Są to uszkodzone neurony pozbawione części otoczki mielinowej, oligodendrocyty i astrocyty. 

Oligodendrocyty to komórki gleju bezpośrednio uczestniczące w odbudowie mieliny. Oplatają swoją błoną komórkową akson doprowadzając do wytworzenia mieliny.  Co ważne, zdolność taką posiadają tylko dorosłe oligodendrocyty. Drugą grupę stanowią komórki prekursorowe dla oligodendrocytów (OPC), czyli oligodendrocyty niedojrzałe. Przy odpowiedniej stymulacji przez wytwarzane w centralnym układzie nerwowym substancje, przekształcają się w dorosłe oligodendrocyty i podejmują proces remielinizacji. W stwardnieniu rozsianym dorosłe oligodendrocyty ulegają degeneracji, a nowe najprawdopodobniej nie powstają w dostatecznej ilości. 

Trzecią grupę ważnych dla procesu remielinizacji komórek stanowią astrocyty, również należące do gleju. Są one uznawane za osiadłe makrofagi (makrofagi to duża grupa komórek odpornościowych). Posiadają, tak jak komórki odpornościowe, zdolność wytwarzania różnych cytokin i innych substancji wpływających na okoliczne komórki (czyli neurony i oligodendrocyty - działanie parakrynne), a także wpływające same na siebie (działanie autokrynne). Niektóre badania nad rolą astrocytów w SM pokazały nadmierne pobudzenie tych komórek u chorych, objawiające się nadprodukcją pewnych cytokin (można łatwo zgadnąć, że substancje te muszą wpływać na neurony i oligodendrocyty).

Podam teraz opisy kilku badań, istotnych wg mnie dla problemu remielinizacji.

W pierwszym badaniu sprawdzano wpływ białka morfogenetycznego kości (BMP4) na komórki gleju. Białko to bierze udział m.in. przy regulacji wzrostu i różnicowania osteoblastów (ważne dla procesu wzrostu kości i stawów). W organizmie występują też białka będące antagonistami BMP4. Są to m.in. folistatyna i białko noggin (NOG). W badaniu wykazano wpływ BMP4 na tworzenie prekursorowych komórek oligodendrocytów (OPC) w trakcie wywołanego zapalenia. Wzrost ilości BMP4 powodował wzrost ilości OPC, przy jednoczesnym hamowaniu przekształcania OPC w oligodendrocyty dorosłe. Skutkiem wzrostu stężenia BMP4 był więc brak powstawania nowych dorosłych oligodendrocytów.

W organizmie panuje zazwyczaj równowaga pomiędzy czynnikami działającymi przeciwstawnie. Można by więc oczekiwać, że wzrost stężenia BMP4 wskutek zapalenia spowoduje wzrost produkcji folistatyny i białka NOG. Co istotne, białka te wytwarzane są przez komórki odpornościowe. Niestety w tym badaniu tych wskaźników nie badano.

W kolejnym badaniach wykazano u chorych na stwardnienie rozsiane niższą produkcję białka NOG niż u zdrowych badanych osób. Podano czynnik zapalny TNF-Alfa, który u zdrowych osób wywołał wzrost produkcji białka NOG przez limfocyty T. U chorych na SM tego efektu nie było - zapalenie nie wywoływało wzrostu produkcji NOG. Wyciągnięto wnioski o upośledzeniu limfocytów T u chorych na SM.

W badaniu nad wydzielaniem innego antagonisty BMP4 - folistatyny - wykazano niższy jej poziom w organizmach chorych na SM niż u osób zdrowych, a także brak reakcji w postaci wzrostu produkcji w trakcie zapalenia (podawano LPS i oddzielnie TNF-Alfa) przez monocyty (makrofagi). 

Łącząc wyniki tych badań można przypuszczać, że białko BMP4 wytwarzane przez chorych na SM nawet w normalnej dla zdrowego człowieka ilości przy jednoczesnym stwierdzonym braku folistatyny i NOG powoduje sytuację nierównowagi i zbyt silnego oddziaływania w kierunku produkcji dużej ilości komórek prekursorowych oligodendrocytów kosztem tworzenia oligodendrocytów dorosłych. Brak dostatecznej ilości oligodendrocytów dorosłych powoduje niedostateczną remielinizację uszkodzonych w trakcie zapalenia osłonek mielinowych w neuronach. 

Pytanie nie powinno więc brzmieć dlaczego brak jest remielinizacji u chorych na SM, tylko dlaczego w ich organizmach nie powstaje dostateczna ilość białka NOG i folistatyny. Astrocyty są rodzajem makrofagów, stąd muszą wytwarzać te same substancje co komórki odpornościowe - prawdopodobnie również w niedostatecznej ilości.

P.S. Białko BMP4 jest ważne w trakcie rozwoju embrionalnego. Jego brak u ptaków - zięb Darwina (akurat te ptaki przebadano) - powoduje zbyt wąskie i krótkie dzioby. Piszę o tym dlatego, że zauważyłem kiedyś podobieństwo budowy dolnej części twarzy u chorych na SM. Małe, trójkątne żuchwy (jak moja ;)).